Thabang Sampson Phathakge Makwetla lahir pada tanggal 18 Mei 1957 di Lydenburg, sebuah kota pertambangan di provinsi Transvaal Timur, sekarang dikenal sebagai Mpumalanga, Afrika Selatan. Sejak ia berpartisipasi dalam Pemberontakan Mahasiswa Soweto
Pada bulan Juni 1976, dia terpaksa melarikan diri dari negara itu sebelum dia bisa mendaftar. Dia melarikan diri ke Lesotho untuk menyelesaikan sekolahnya dan bergabung dengan sayap militer ANC Umkhonto we Sizwe (MK), kemudian menjabat sebagai instruktur dan komisaris politik dalam organisasi. Selama bertugas di MK, Makwetla ditempatkan di negara-negara tetangga, seperti Angola, Botswana, dan Zambia.