Pada Oktober 2020, pabrikan mesin Honda mengumumkan akan mengakhiri partisipasi penuhnya di Formula Satu pada akhir musim 2021. Verstappen dikontrak untuk terus balapan untuk tim dengan berpengalaman Meksiko Sergio Pérez menjadi rekan setimnya sebagai Albon mengambil peran pembalap cadangan. Verstappen mengambil posisi terdepan di Grand Prix Bahrain pembukaan musim. Verstappen kemudian dikalahkan oleh Sergio Pérez di Grand Prix Emilia Romagna 2021.
, tapi kemudian memenangkan balapan dan hanya satu poin di belakang Lewis Hamilton di klasemen pembalap. Pada Grand Prix Monaco, Red Bull Racing memimpin Kejuaraan Konstruktor untuk pertama kalinya sejak Grand Prix Brasil 2013 sebagai hasil dari kemenangan Verstappen lainnya dan hasil buruk untuk Mercedes. Verstappen juga memimpin di kejuaraan untuk pertama kalinya dalam karirnya setelah balapan. Di Grand Prix Azerbaijan, Verstappen memimpin sebagian besar balapan dan terlihat siap untuk menang sebelum ban yang meledak di akhir balapan yang menyebabkan bendera merah. Rekan Verstappen Pérez memenangkan balapan setelah kesalahan dari Hamilton pada restart. Verstappen kemudian mengambil posisi pole dan memenangkan tiga balapan berikutnya sementara Pérez mengambil satu podium lagi di Prancis untuk menumbuhkan kepemimpinan kejuaraan Red Bull. Kemudian di Silverstone Red Bull dikalahkan di Kualifikasi Jumat tetapi Verstappen memenangkan F1 pertama sprint pada hari Sabtu untuk mengklaim posisi pole 4 berturut-turut. Namun, selama balapan, Hamilton dan Verstappen bertabrakan di tikungan Copse yang mengakibatkan tabrakan 51G yang sangat besar. Verstappen dibawa ke rumah sakit untuk pemeriksaan pencegahan tetapi dianggap tidak terluka. Di Hungaria, kedua Red Bull mengalami kerusakan parah dalam kecelakaan putaran pertama yang dipicu oleh Mercedes Valtteri Bottas. Pérez keluar dari perlombaan, Verstappen berhasil menyelamatkan finish di tempat ke-9. Di Spa, Verstappen mengambil posisi pole dan memenangkan balapan yang disingkat hujan di mana setengah poin diberikan. Ini adalah balapan terpendek dalam sejarah F1.