Setelah Amerika Serikat memasuki Perang Dunia I, pada bulan April 1917, Middleton ditugaskan ke Divisi Infantri ke-4, dan segera berperang sebagai komandan batalyon selama Pertempuran Kedua Marne
Aku tahu. Tiga bulan kemudian, setelah beberapa peran pendukung kecil, unitnya memimpin serangan selama Serangan Meuse-Argonne, dan Middleton menjadi komandan resimen. Karena penampilannya yang luar biasa di medan perang, pada tanggal 14 Oktober 1918 ia dipromosikan ke pangkat kolonel, menjadi, pada usia 29 tahun, perwira termuda dengan pangkat itu di Angkatan Ekspedisi Amerika (AEF). Dia juga menerima Medali Layanan Terhormat Angkatan Darat untuk pelayanannya yang teladan. Setelah Perang Dunia I, Middleton bertugas di Sekolah Infanteri Angkatan Darat AS, Komando Angkatan Darat AS dan Sekolah Staf Umum, Akademi Perang Angkatan Darat AS, dan sebagai komandan kadet di LSU. Dia pensiun dari tentara pada tahun 1937 untuk menjadi dekan administrasi dan kemudian pengendali dan wakil presiden di LSU. Masa jabatannya di LSU penuh dengan kesulitan, karena Middleton menjadi salah satu pemain kunci dalam membantu universitas pulih dari skandal besar di mana hampir satu juta dolar telah diselundupkan.