Cena membuat kembalinya yang mengejutkan sebagai peserta terakhir dari pertandingan Royal Rumble, memenangkannya, dan tembakan gelar WrestleMania XXIV tradisional, dengan terakhir menghilangkan Triple H. Alih-alih menunggu sampai WrestleMania, tembakan gelar itu dicairkan melawan juara WWE Randy Orton pada tahun 2008 di No Way Out dalam pertandingan Cena yang dimenangkan dengan diskualifikasi dan, oleh karena itu, tidak dianugerahi kejuaraan. Malam berikutnya di "Raw", Cena ditempatkan kembali ke WrestleMania's WWE Championship match mengalahkan Orton dalam pertandingan non-judul dengan Triple H sebagai wasit tamu khusus, membuatnya menjadi pertandingan ancaman tiga kali lipat antara ketiga pria, di mana ia dipinggirkan oleh Orton. Pada Backlash, Cena gagal mendapatkan kembali gelar dalam pertandingan eliminasi empat arah yang fatal, di mana ia dieliminasi oleh Orton. Selama pertandingan itu, Cena menyingkirkan JBL, memperbarui perseteruan mereka dari tahun 2005. Cena mengalahkan JBL di Hari Penghakiman
dan kemudian di One Night Stand dalam pertandingan First Blood. Cena juga gagal merebut kembali Kejuaraan WWE dari Triple H di Night of Champions. Kemudian, JBL mengalahkan Cena di New York City Parking Lot Brawl di The Great American Bash pada bulan Juli untuk mengakhiri perseteruan. Pada episode 4 Agustus dari "Raw", Cena menjadi Juara Tim Tag Dunia untuk kedua kalinya, bekerja sama dengan Batista untuk mengalahkan Cody Rhodes dan Ted DiBiase tetapi gagal mempertahankan kejuaraan minggu berikutnya melawan mantan juara. Cena kalah dari Batista di SummerSlam. Tak lama setelah itu, Cena dinobatkan sebagai salah satu dari empat pesaing untuk CM Punk's World Heavyweight Championship dalam pertandingan Championship Scramble di Unforgiven, tetapi ia digantikan oleh Rey Mysterio setelah menderita herniated disk di lehernya dalam pertandingan di SummerSlam, yang memerlukan operasi. Cena menjalani operasi yang sukses untuk memperbaiki lukanya.