Meskipun pertandingan pertama yang pernah dicatat oleh tim Uruguay dimainkan pada tanggal 16 Mei 1901 melawan Argentina, ini tidak dianggap sebagai pertandingan resmi karena pertandingan itu tidak diselenggarakan oleh Asosiasi Sepak Bola Uruguay tetapi oleh Albion F.C. di kandang sendiri di Paso del Molino. Tim Uruguay memiliki sembilan pemain dari klub itu dan sisanya dari Nacional. Pertandingan yang dianggap sebagai pertandingan resmi pertama yang dimainkan oleh Uruguay diadakan di tempat yang sama, pada tanggal 20 Juli 1902 melawan Argentina. Argentina mengalahkan tim Uruguay dengan skor 6-0 di depan 8.000 penonton. Uruguay line-up adalah: Enrique Sardeson; Carlos Carve Urioste, Germán Arímalo; Miguel Nebel (c), Alberto Peixoto, Luis Carbone; Bolívar Céspedes, Gonzalo Rincón, Juan Sardeson, Ernesto Boutón Reyes, Carlos Céspedes. Sebelum 1916, Uruguay memainkan lebih dari 30 pertandingan, yang semuanya kecuali satu melawan Argentina. Piala Amerika pertama
Uruguay dengan oposisi yang lebih beragam. Kemenangan atas Chili dan Brasil, bersama dengan hasil seri melawan Argentina, memungkinkan Uruguay untuk memenangkan turnamen. Tahun berikutnya Uruguay menjadi tuan rumah kompetisi, dan mempertahankan gelar dengan memenangkan setiap pertandingan. Copa América 1919 menyaksikan kekalahan pertama Uruguay di turnamen ini, kekalahan 1-0 dalam playoff dengan Brasil yang berlangsung selama dua periode perpanjangan waktu, pertandingan Copa América terpanjang dalam sejarah.