Ketika Perang Saudara Libya 2011 berlangsung, Amerika Serikat dan sekutunya menawarkan pilihan untuk Kolonel Muammar Gaddafi dan para pembantu: turun dari kekuasaan atau menghadapi tanggapan internasional. Rice menawarkan beberapa retorika terberat terhadap Gaddafi, mengkritik penyangkalannya atas kekejaman terhadap warganya sendiri sebagai "jujur, delusional". Dalam pertemuan tertutup Dewan Keamanan pada bulan April 2011, Rice dilaporkan menyatakan bahwa loyalis Gaddafi terlibat dalam kekejaman, termasuk meneror penduduk dengan kekerasan seksual, dan bahwa pasukan Gaddafi telah dikeluarkan Viagra. Investigasi oleh Amnesty International, Human Rights Watch dan Doctors Without Borders bertentangan dengan Rice dan menyatakan bahwa mereka tidak menemukan bukti langsung bahwa pemerkosaan massal telah terjadi seperti yang diklaim Rice. Bersama dengan anggota Dewan Keamanan Nasional Samantha Power, yang telah mendukung intervensi militer AS di Libya
, dan Menteri Luar Negeri Hillary Clinton, yang datang untuk mendukungnya, ketiganya mengatasi oposisi internal dari Menteri Pertahanan Robert Gates, penasihat keamanan Thomas E. Donilon, dan penasihat kontra-terorisme John Brennan, untuk membuat administrasi maju proposal PBB untuk memberlakukan zona larangan terbang di atas Libya dan mengizinkan tindakan militer lainnya yang diperlukan.