Pada usia 16 tahun, Armstrong mulai berkompetisi sebagai atlet triatlon dan menjadi juara nasional triatlon lari cepat pada tahun 1989 dan 1990. Pada tahun 1992, ia memulai karirnya sebagai pesepeda profesional dengan tim Motorola. Dia sukses antara 1993 dan 1996 dengan Kejuaraan Dunia pada tahun 1993
, Clásica de San Sebastián pada tahun 1995, Tour DuPont pada tahun 1995 dan 1996, dan beberapa kemenangan tahap di Eropa, termasuk tahap 8 dari Tour de France 1993 dan tahap 18 dari Tour de France 1995. Pada tahun 1996, ia didiagnosis dengan kanker testis yang berpotensi fatal. Setelah sembuh, ia mendirikan Lance Armstrong Foundation (sekarang Livestrong Foundation) untuk membantu para penyintas kanker lainnya.