Pada tanggal 4 Juli 2010, Sabathia mendapatkan keempat All-Star seleksi, dan yang pertama sebagai Yankee. Pada saat istirahat All-Star, Sabathia adalah 12-3 dengan ERA 3,09 dalam 131 inning (19 start). Pada tanggal 22 Agustus, Sabathia merekam start berturut-turut ke-16 dari setidaknya enam inning yang memungkinkan tiga hasil imbang atau kurang, memecahkan dasi dengan Ron Guidry (dari musim 1978 yang memenangkan Cy Young Award) untuk beruntun terpanjang dalam sejarah waralaba. Garisnya terputus di awal berikutnya pada tanggal 28 Agustus, di mana ia mengizinkan lima kemenangan dalam tujuh inning ke Chicago White Sox. Musim 2010 adalah yang pertama dalam karir Sabathia di mana ia memenangkan 20 pertandingan. Dia mengakhiri musim dengan 21 kemenangan, yang paling banyak di liga utama, melawan hanya 7 kekalahan. Dalam inning yang diletakkan, Sabathia mencatat ERA 3,18 dan WHIP 1,19, menyerah 209 hits, menampar 197 pemukul melawan 74 berjalan, melemparkan dua pertandingan lengkap, dan menahan lawan dengan rata-rata pemukul.239. 26 dari 34 start-nya adalah start berkualitas, karir-tinggi. The Yankees memenangkan AL Wild Card setelah menempati posisi kedua di AL East dari Tampa Bay Rays dengan rekor 95-67. Meskipun mencatat rekor 2-0 dalam tiga pertandingan playoff tahun itu, Sabathia mencatat ERA 5,63 di 16 inning saat Yankees dikalahkan di ALCS.
oleh Texas Rangers dalam enam pertandingan. Dia menempati posisi ketiga dalam pemungutan suara AL Cy Young Award di belakang Félix Hernández dan David Price, serta posisi ke-13 dalam pemungutan suara MVP.