Menulis kelanjutan untuk paragraf ini - Seorang mahasiswa hukum, ia memulai karir militernya pada usia muda delapan belas tahun, menyusul pembentukan juntas pada tahun 1810, yang memulai proses kemerdekaan di New Granada. Santander terdaftar di tentara revolusioner pada Oktober 1810, di batalion Garda Nasional ("Guardias Nacionales"). Dia pertama kali bertugas sebagai tentara di tentara Federalis Provinsi Bersatu New Granada, di bawah komando Jenderal Antonio Baraya, yang berperang melawan Jenderal Antonio Nariño, dari Provinsi Cundinamarca, yang telah menolak untuk mengakui otoritas Uni. Selama kampanye ini Santander mencapai pangkat kolonel pada tahun 1812. Setelah pasukan royalis kembali menaklukkan New Granada
Santander, seperti banyak perwira New Granada lainnya, mundur ke dataran timur Cordillera Oriental, Llanos, dekat perbatasan Venezuela modern. Di sana, Santander bergabung dengan para patriot Venezuela dan beroperasi di bawah komando Simón Bolívar. Selama kampanye militer melintasi Andes, Bolívar mempromosikan Santander menjadi Brigadir Jenderal pada tahun 1817.