Dia akhirnya mengepung pelabuhan besar Antwerp. Kota ini terbuka ke laut, sangat kokoh, dan dipertahankan dengan tekad dan keberanian yang teguh oleh warganya. Mereka dipimpin oleh Marnix van St. Aldegonde yang terkenal dan dibantu oleh seorang insinyur Italia yang cerdik bernama Federigo Giambelli. Pengepungan dimulai pada tahun 1584 dan memanggil semua jenius militer Farnese. Dia memotong semua akses ke Antwerp dari laut dengan membangun jembatan perahu melintasi Scheldt dari Calloo ke Oordam, meskipun upaya putus asa dari penduduk kota yang terkepung. Syarat yang ditawarkan itu termasuk klausa bahwa semua orang Protestan harus meninggalkan kota itu dalam waktu empat tahun. Penangkapan dan pendudukan kota yang disiplin ini tidak boleh dikelirukan dengan peristiwa berdarah dari Spanish Fury pada tanggal 4 November 1576. Farnese menghindari kesalahan pendahulunya Don Luis de Requesens. Dengan Jatuhnya Antwerp
, dan dengan Mechelen dan Brussels sudah berada di tangan Farnese, seluruh Belanda selatan sekali lagi ditempatkan di bawah otoritas Philip. Pada satu tahap Belanda dan Zeeland, yang posisi geografisnya membuat mereka tidak dapat diserang kecuali melalui air, sangat tertekan untuk mempertahankan wilayah. Pasukan Inggris yang kekurangan pasokan, yang dikirim oleh Elizabeth I, dikalahkan oleh Duke.