Grant melatih rekrutan militer Uni dan dipromosikan menjadi Kolonel pada bulan Juni 1861. Mayor Jenderal John C. Frémont, yang melihat dalam Grant "keinginan besi" untuk menang, menunjuk Grant menjadi komandan Distrik Kairo. Grant menjadi terkenal di seluruh negara setelah merebut Fort Donelson pada Februari 1862 dan dipromosikan menjadi Mayor Jenderal oleh Presiden Abraham Lincoln. Setelah serangkaian pertempuran yang menentukan namun mahal dan kemenangan di Silo
, Vicksburg, dan Chattanooga, Grant dipromosikan menjadi Letnan Jenderal oleh Presiden Lincoln pada tahun 1864 dan diberi tanggung jawab atas semua Angkatan Darat Uni. Grant kemudian mengalahkan Robert E. Lee setelah serangkaian pertempuran mahal lainnya dalam Kampanye Overland, Petersburg, dan Appomattox. Setelah Perang Saudara, Grant diberi promosi terakhirnya sebagai Jenderal Angkatan Bersenjata pada tahun 1866 dan bertugas sampai 1869. Popularitas Grant sebagai jenderal perang Uni memungkinkan dia untuk terpilih dua kali sebagai Presiden ke-18 Amerika Serikat.