Pada bulan April 1862 di Pertempuran Shiloh di Tennessee Barat, Holtzclaw terluka parah di paru-paru kanannya selama hari pertama pertempuran. Dia awalnya dianggap telah terluka parah, tetapi membuat pemulihan yang luar biasa dan kembali dalam tugasnya setelah hanya sembilan puluh hari. Dia dipromosikan menjadi kolonel dan bertugas untuk sementara waktu di Montgomery. Pada tahun 1863, ia terluka lagi, kali ini ketika ia dilemparkan dari kudanya selama Pertempuran Chickamauga di Georgia utara. Namun, cedera itu tidak cukup serius untuk memaksanya keluar dari lapangan. Pada bulan November 1863, ia mengambil alih komando sebuah brigade di Divisi Stewart di Korps Kedua Angkatan Darat Tennessee dan memimpin selama Kampanye Chattanooga, termasuk Pertempuran Lookout Mountain
Aku tahu. Untuk sementara, ia memimpin brigade Henry Clayton.