Henderson kembali ke Timur Tengah pada tahun 1951 sebagai Duta Besar untuk Iran. Di sana ia berurusan dengan perdana menteri yang baru terpilih, Mohammed Mossadegh, tentang masalah yang terkait dengan cadangan minyak Iran yang sebelumnya dimiliki oleh kepentingan Inggris yang baru-baru ini dinasionalisasi Mossadegh. Amerika Serikat menentang nasionalisasi, dan dia membantu mengatur kudeta tahun 1953 yang dibantu CIA.
yang menyingkirkan Mossadegh, pemimpin yang dipilih secara demokratis.