Dia sebelumnya menjabat sebagai walikota Bilbao antara tahun 1938 dan 1939, selama Perang Saudara Spanyol. Setelah Nasionalis memenangkan perang, ia diangkat sebagai duta besar ke Prancis antara 1939 dan 1944. Dia mendukung Jerman Nazi selama Perang Dunia II, dan menulis laporan anti-Semit tentang Perdana Menteri Édouard Daladier dan penggantinya Paul Reynaud. Philippe Petain kemudian menggunakan de Lequerica sebagai perantara untuk meminta gencatan senjata
dari Wehrmacht. Selama tahun terakhir perang ia ditunjuk sebagai Menteri Luar Negeri, dan memutuskan hubungan diplomatik dengan Kekaisaran Jepang sebagai pembalasan atas pembantaian Manila. Ia kemudian menjabat sebagai duta besar ke Amerika Serikat antara tahun 1951 dan 1954, dan berpengaruh dalam penyusunan Pakta Madrid. Ia kemudian menjabat sebagai perwakilan permanen Spanyol di PBB antara tahun 1956 dan 1963.