Ketika perang pecah dengan Meksiko pada tahun 1846, Resimen Infanteri ke-2 dikirim ke Camargo, Meksiko dan bergabung dengan Brigade Jenderal David E. Twiggs. Dari September 1846 sampai Desember 1847, resimen berkampanye dari Rio Grande ke Mexico City, bertempur dalam pertempuran di Veracruz
, Cerro Gordo, Contreras, Churubusco, Moline del Rey dan Chapultepec.