Intervensi di Amerika Latin telah menjadi masalah kampanye kecil; Harding berbicara melawan keputusan Wilson untuk mengirim pasukan AS ke Republik Dominika, dan menyerang calon wakil presiden Demokrat, Franklin D. Roosevelt untuk perannya dalam intervensi Haiti
Aku tahu. Menteri Luar Negeri Hughes bekerja untuk memperbaiki hubungan dengan negara-negara Amerika Latin yang waspada terhadap penggunaan Amerika Doktrin Monroe untuk membenarkan intervensi; pada saat pelantikan Harding, AS juga memiliki pasukan di Kuba dan Nikaragua. Pasukan yang ditempatkan di Kuba untuk melindungi kepentingan Amerika ditarik pada tahun 1921, tetapi pasukan AS tetap berada di tiga negara lainnya melalui kepresidenan Harding. Pada bulan April 1921, Harding memperoleh ratifikasi Perjanjian Thomson-Urrutia dengan Kolombia, memberikan negara itu $ 25.000.000 sebagai penyelesaian untuk revolusi Panama yang diprovokasi AS pada tahun 1903. Negara-negara Amerika Latin tidak sepenuhnya puas, karena AS menolak untuk melepaskan intervensionisme, meskipun Hughes berjanji untuk membatasi hal itu kepada negara-negara di dekat Terusan Panama dan untuk menjelaskan apa tujuan AS.