Pada abad ke-13 dan ke-14, Makedonia dipertandingkan oleh Kekaisaran Bizantium, Despotate of Epirus, penguasa Thessaly, dan Kekaisaran Bulgaria, tetapi seringnya pergeseran perbatasan tidak mengakibatkan perubahan populasi yang besar. Pada tahun 1338, ia ditaklukkan oleh Kekaisaran Serbia, tetapi setelah Pertempuran Maritsa
Pada tahun 1371, sebagian besar penguasa Serbia di Makedonia mengakui kekuasaan Utsmaniyah. Setelah penaklukan Skopje oleh Turki Utsmaniyah pada tahun 1392, sebagian besar Makedonia secara resmi dimasukkan ke dalam Kekaisaran Utsmaniyah.