Unser membuat debut IndyCar pada tahun 1962 (tidak termasuk balapan Pikes Peak yang merupakan bagian dari musim IndyCar pada 1950-an). Ia berlomba untuk Andy Granatelli antara tahun 1963 dan 1965 dengan mesin Novi. Unser berlomba di Indianapolis 500 pertamanya pada tahun 1963. Dia jatuh lebih awal dan berada di posisi ke-33. Unser kedua Indianapolis 500 pada tahun 1964
berakhir pada putaran kedua dalam kecelakaan yang menewaskan Eddie Sachs dan Dave MacDonald. Unser pindah ke IndyCar yang dimiliki oleh Bob Willke dari tahun 1966 hingga 1970. Kemenangan IndyCar pertamanya datang pada tahun 1967 di Mosport, di Ontario. Setahun kemudian, Unser memenangkan Indianapolis 500 pertamanya, menetapkan rekor sebagai pembalap pertama yang berpacu lebih dari 170 mil per jam di Indianapolis. Pada tahun 1968, Unser bekerja dengan kepala kru Jud Phillips dan memenangkan Kejuaraan Pengemudi Nasional USAC pertamanya dengan kemenangan di Stardust International Raceway, Phoenix Raceway, Trenton Speedway, Indy, dan Pikes Peak Hill Climb.