Harding memulai empat tahunnya sebagai senator negara bagian sebagai orang yang tidak dikenal secara politik; ia mengakhiri mereka sebagai salah satu tokoh paling populer di Partai Republik Ohio. Dia selalu tampak tenang dan menunjukkan kerendahan hati, karakteristik yang membuatnya disukai oleh rekan-rekan Republikan bahkan ketika dia melewati mereka dalam kenaikan politiknya. Para pemimpin legislatif berkonsultasi dengannya tentang masalah-masalah yang sulit. Pada saat itu adalah kebiasaan bagi senator negara bagian di Ohio untuk melayani hanya satu periode, tetapi Harding mendapatkan pencalonan kembali pada tahun 1901. Setelah pembunuhan McKinley
Pada bulan September (dia digantikan oleh Wakil Presiden Theodore Roosevelt), banyak selera politik yang hilang sementara di Ohio. Pada bulan November, Harding memenangkan masa jabatan kedua, lebih dari dua kali lipat margin kemenangannya menjadi 3.563 suara.