Setelah penjualan Marlins, Henry memimpin pembelian Boston Red Sox dengan mitra Tom Werner dan New York Times Company dari Yawkey Trust yang dipimpin oleh John Harrington. Henry, sebagai pemilik utama dan Werner, sebagai ketua, mengumpulkan tim kantor depan yang dipimpin oleh Larry Lucchino dengan tujuan khusus untuk "memecahkan kutukan Bambino". Dia juga mempekerjakan pelopor sabermetrik bisbol Bill James, yang karyanya menjadi terkenal setelah publikasi "Moneyball" pada tahun 2003. Henry mencapai tujuan kejuaraannya di World Series 2004, melawan mantan kardinal favorit masa kecilnya, dan mengalahkan Cardinals lagi pada tahun 2013. Tim ini juga memenangkan Seri Dunia 2007 melawan waralaba yang Henry memiliki keterlibatan pra-ekspansi, Rockies, dan Seri Dunia 2018.
melawan Dodgers. Henry juga bertanggung jawab untuk menyelamatkan Fenway Park dari bola pembongkaran. Pemilik Red Sox sebelumnya telah merencanakan untuk membangun Fenway Park baru di sebelahnya, tetapi Henry memilih untuk mempertahankan dan merenovasi (termasuk kursi baru di atas Green Monster) Fenway Park saat ini, yang merayakan ulang tahunnya yang ke-100 pada tahun 2012.