Pada bulan Januari 1966, Pangeran Sadruddin ditunjuk Komisaris Tinggi PBB untuk Pengungsi setelah menjabat selama tiga tahun sebagai Wakil Komisaris Tinggi. Pada usia 33 tahun ia menjadi orang termuda yang pernah memimpin UNHCR. Selama dua belas tahun berikutnya, ia memimpin badan pengungsi PBB melalui salah satu periode yang paling sulit, mengkoordinasikan respons internasional terhadap krisis Bangladesh tahun 1971.
yang mengusir orang-orang, 1972 eksodus ratusan ribu Hutus dari Burundi ke Tanzania, dan orang-orang perahu Vietnam tragedi pertengahan 1970-an. Pada tahun 1972, Pangeran Sadruddin memainkan peran kunci dalam menemukan rumah baru bagi puluhan ribu orang Asia Selatan yang diusir dari Uganda oleh Idi Amin.