Pada awal abad ke-16, dinasti Safawiyah Syiah mengambil alih kendali di Persia di bawah kepemimpinan Shah Ismail I, mengalahkan federasi Turkmen yang berkuasa Aq Qoyunlu (juga disebut "Turkoman Domba Putih") pada tahun 1501. Sultan Utsmaniyah Selim I berusaha untuk menangkis ekspansi Safawiyah, menantang dan mengalahkan mereka di Pertempuran Chaldiran pada tahun 1514. Selim I juga menggulingkan penguasa Mamluk di Mesir, menyerap wilayah mereka pada tahun 1517. Suleiman I (juga dikenal sebagai "Suleiman the Magnificent"), penerus Selim I, mengambil keuntungan dari pengalihan fokus Safawi ke Uzbeks di perbatasan timur dan merebut kembali Baghdad, yang telah jatuh di bawah kendali Safawi. Meskipun demikian, kekuasaan Safawi tetap besar, menyaingi Utsmaniyah. Suleiman I maju jauh ke Hongaria setelah Pertempuran Mohács pada tahun 1526 <unk> mencapai sejauh gerbang Wina
setelah itu, dan menandatangani aliansi Franco-Ottoman dengan Francis I dari Perancis melawan Charles V dari Kekaisaran Romawi Suci 10 tahun kemudian. Sementara pemerintahan Suleiman I (1520-1566) sering diidentifikasi sebagai puncak kekuasaan Utsmaniyah, kekaisaran terus tetap kuat dan berpengaruh sampai relatif jatuh dalam kekuatan militernya pada paruh kedua abad kedelapan belas.