Margaret lahir di Farleigh Hungerford Castle di Somerset, satu-satunya putri yang masih hidup dari George Plantagenet, Adipati Clarence, dan istrinya Isabel Neville, yang merupakan putri sulung Richard Neville, Earl Warwick ke-16, dan istrinya Anne de Beauchamp, Countess Warwick ke-16. Kakek dari pihak ibunya tewas berjuang melawan pamannya, Edward IV, di Pertempuran Barnet
Aku tahu. Ayahnya, yang sudah menjadi Adipati Clarence, kemudian diangkat menjadi Earl Salisbury dan Warwick. Edward IV menyatakan bahwa adik laki-laki Margaret, Edward harus dikenal sebagai Earl of Warwick sebagai gelar kesopanan, tetapi tidak ada pangkat peerage yang pernah diciptakan untuknya. Margaret akan memiliki klaim atas Earldom of Warwick, tetapi earldom itu hilang pada attainder saudaranya Edward.