Jackson memulai karirnya di Angkatan Darat Amerika Serikat sebagai letnan kedua di Perusahaan K dari Resimen Artileri AS ke-1, melanjutkan melalui Pennsylvania, turun Sungai Ohio dan Mississippi ke New Orleans, dan dari sana pasukan berangkat ke Point Isabel, Texas, dan dikirim untuk berperang dalam Perang Meksiko-Amerika dari tahun 1846 sampai 1848. Komando Jackson diarahkan untuk melapor kepada Jenderal Taylor dan segera melanjutkan melalui Matamoros dan Camargo ke Monterey dan kemudian ke Saltillo. Sebelum Pertempuran Buena Vista, komando Letnan Jackson diperintahkan untuk mundur dari tentara Jenderal Taylor dan berbaris ke muara Rio Grande, di mana mereka akan dipindahkan ke Veracruz. Dia bertugas di Pengepungan Veracruz
dan pertempuran Contreras, Chapultepec, dan Mexico City, akhirnya mendapatkan dua promosi brevet, dan pangkat tentara reguler letnan pertama. Di Meksikolah Thomas Jackson pertama kali bertemu Robert E. Lee.