Penerbangan pertama Kelly ke luar angkasa adalah sebagai pilot Space Shuttle Discovery selama STS-103 pada bulan Desember 1999. Ini adalah misi servis ketiga ke Hubble Space Telescope, dan berlangsung selama kurang dari delapan hari. Penerbangan luar angkasa kedua Kelly adalah sebagai komandan misi STS-118, misi Space Shuttle 12 hari ke ISS pada bulan Agustus 2007. Penerbangan luar angkasa ketiga Kelly adalah sebagai anggota kru Ekspedisi 25/26 di ISS. Dia tiba di ISS di atas Soyuz TMA-01M pada tanggal 9 Oktober 2010, dan menjabat sebagai insinyur penerbangan sampai dia mengambil alih komando stasiun pada tanggal 25 November 2010 pada awal Ekspedisi 26. Ekspedisi 26 berakhir pada tanggal 16 Maret 2011 dengan keberangkatan Soyuz TMA-01M.
9 Oktober 2010