Andy Murray memulai musim 2016 dengan bermain di Hopman Cup
, berpasangan dengan Heather Watson lagi. Namun, mereka menempati posisi kedua di grup mereka. Murray memainkan turnamen kompetitif pertamanya pada tahun 2016 di Australia Terbuka di mana ia bertujuan untuk memenangkan gelar pertamanya di sana setelah empat runner-up. Dia melanjutkan untuk mencapai final Australia Terbuka kelima tetapi kalah di final dari Novak Djokovic dalam bentuk lurus set. Dia menjadi pria kedua di Era Terbuka (setelah Ivan Lendl) yang kalah di lima final Grand Slam dalam satu acara, dan satu-satunya yang belum memenangkan gelar. Murray kemudian bermain di Piala Davis mengalahkan Taro Daniel dalam straight set dan Kei Nishikori dalam lima set. Murray kemudian berkompetisi di Indian Wells Masters dan Miami Open tetapi mengalami kecelakaan di babak ketiga masing-masing acara ke Federico Delbonis dan Grigor Dimitrov, masing-masing. Murray memulai musim lapangan tanah liatnya di Monte-Carlo Rolex Masters kalah dari juara akhir Rafael Nadal di semifinal meskipun memenangkan set pertama. Murray kemudian bermain di Mutua Madrid Open sebagai unggulan ke-2 dan juara bertahan, tetapi sekali lagi kalah dari unggulan nomor 1 Djokovic dalam tiga set di final. Dia mengklaim gelar pertamanya musim ini di Roma Masters, mendapatkan kemenangan pertamanya atas Djokovic di tanah liat, ketika ia mengalahkan Serbia di final. Murray kemudian pindah ke Prancis Terbuka, di mana ia menjadi pemain Inggris laki-laki pertama sejak Bunny Austin pada tahun 1937, untuk mencapai final Prancis Terbuka. Dia tidak dapat memenangkan final French Open pertamanya, kalah dari Djokovic dalam empat set.