Pada 23 September 2020, Fati secara resmi dipromosikan ke tim utama. Empat hari kemudian, di pertandingan pertama Barcelona musim 2020/21 La Liga
dan yang pertama di bawah pelatih kepala baru Ronald Koeman, Fati mencetak gol dan memaksa penalti dalam kemenangan 4-0 atas Villarreal. Dia mencetak gol lagi di pertandingan berikutnya, kemenangan tandang 3-0 atas Celta Vigo pada 1 Oktober. Penampilannya membuatnya dinobatkan sebagai Pemain Terbaik La Liga untuk bulan September 2020. Pada tanggal 20 Oktober, ia mencetak gol dalam kemenangan 5-1 atas Ferencváros di Liga Champions, untuk menjadi pemain pertama yang mencetak lebih dari satu gol dalam kompetisi sebelum berusia 18 tahun. Pada 24 Oktober, ia mencetak gol dalam kekalahan 1-3 melawan Real Madrid, untuk menjadi pencetak gol termuda di El Clásico, berusia 17 tahun dan 359 hari. Pada 7 November, Fati mengalami cedera lutut melawan Real Betis dan digantikan pada babak pertama; tes kemudian mengkonfirmasi bahwa ia merobek meniskus di lutut kirinya. Dua hari kemudian ia menjalani operasi dan klub mengumumkan bahwa ia akan keluar selama sekitar empat bulan.