De Sisti je med svojo klubsko kariero igral za svoj domači klub AS Roma dvakrat (1960-65, 1974-79) in ACF Fiorentina (1965-74), s katerim je osvojil več domačih in mednarodnih naslovov. Svojo prvo tekmo v Seriji A je odigral z Romo 12. februarja 1961, ko je zmagala z Udinesejem z 2 proti 1, pri čemer je med svojim prvim bivanjem v klubu opazoval igralca in mentorja ekipe Juana Alberta Schiaffina. Najbolj uspešen je bil v Fiorentini, kjer je leta 1969 osvojil prvenstvo.
, drugi v skupnem izboru, preden se je leta 1974 vrnil v Romo. Z obema kluboma je osvojil Coppa Italia leta 1964 in 1966.