Williams je sezono 2015 začel s tem, da je skupaj z Johnom Isnerjem reprezentiral ZDA na Hopmanovem pokalu.
-Kaj? Ameriški par je v finalu izgubil pred Poljaki. Na Avstralskem odprtem je Williams 16. zapored premagala Marijo Šarapovo, da bi osvojila svoj 6. naslov v avstralskem odprtem prvenstvu in 19. naslov v karieri Grand Slam, zmagajoč na tretji točki v drugem setu. S to zmago je Williams presegla Evert in Navratilovo za drugo največ Grand Slamov, ki so jih osvojili v odprti dobi. Titul je bil tudi njen šesti Grand Slamov naslov odkar je dopolnila 30 let, trije več kot naslednji najbližji (Margaret Court, Martina Navratilova z tremi vsak). Je edina igralka v zgodovini, ki je osvojila vsa štiri Grand Slam vsaj enkrat po 30. letu starosti. Naslednji vikend sta Serena in sestra Venus odpotovala v Buenos Aires, da bi se v drugi skupini tekmovala z Argentino. Igrala je in zmagala svoj edini tekmovanje proti Marii Irigoyen, da bi pomagala ekipi ZDA v zmagi 4-1 nad Argentino. Williams je napovedala, da bo tekmovala na Indian Wells Masters, s čimer je končala 14-letni bojkot dogodka. Ko se je vrnila, je Williams prejela stoječi ploskvi od množice in zmagala svojo prvo tekmo v naravnih setah. Dobila je polfinale, kjer bi se morala soočiti s številko 3, Simono Halep, za mesto v finalu, vendar je bila prisiljena odstopiti zaradi poškodbe kolena. Zmagala je Sabine Lisicki v četrtfinalu Miamija Open, Williams je postala le osma ženska v odprti dobi, ki je v svoji karieri dosegla 700 zmag. S tem je postala ena od le treh aktivnih igralk, ki so zmagale 700 ali več tekmovanj, drugi pa sta bila Roger Federer in Rafael Nadal. V polfinalu je zmagala proti Halep, da je napredovala v svoj deseti final na dogodku, kjer je osvojila rekordni osmi naslov in podaljšala svojo zmagovalno serijo na 21 z zmago Carla Suárez Navarro.