Ocenjuje se, da je bilo v tem zaporu v času delovanja približno 52.000 zapornikov. Zaporniki so bili večinoma iz uporniških gibanj na nemško okupiranih ozemljih. Bil je delovni taborišče, prehodni taborišče in, ko se je vojna nadaljevala, kraj usmrtitve. Nekateri so umrli zaradi napornega dela in podhranjenosti. Po ocenah je bilo v taborišču, vključno z mrežo podtaborišč, umrlo 22.000 ljudi. Veliko zapornikov je bilo premaknjenih v druge taborišča, zlasti leta 1944 je bil bivši vodja koncentracijskega taborišča Auschwitz pripeljan, da bi evakuiral zapornike iz Natzweiler-Struthofa v Dachau, ko so zavezniške vojske
Približala se je. Do 23. novembra 1944 je taborišče osvobodila prva francoska vojska pod poveljstvom šeste ameriške armade.