Andy Murray je sezono 2016 začel z igranjem v
Hopman Cup, spet v par z Heather Watson. Kljub temu so v svoji skupini končali drugi. Murray je svoj prvi tekmovalni turnir leta 2016 odigral na Avstralskem odprtem prvenstvu, kjer je nameraval osvojiti svoj prvi naslov po štirih drugoplasiranjih. Šel je v svoj peti Australian Open final, vendar je izgubil v finalu v formi Novak Djokovic v ravnih setah. Postal je drugi moški v odprti dobi (po Ivanu Lendlu), ki je izgubil pet Grand Slamov na enem dogodku in edini, ki ni osvojil naslova. Murray je nato igral na Davisovem pokalu, kjer je premagal Taroja Daniela v petih setih in Keija Nishikorija v petih setih. Murray je nato tekmoval na turnirju Indian Wells Masters in Miami Open, vendar je v tretjem krogu vsakega dogodka izgubil proti Federicu Delbonisu in Grigoru Dimitrovu. Murray je svojo sezono na glinenih igriščih začel na Monte-Carlo Rolex Masters, ko je v polfinalu izgubil pred bodočim prvakom Rafaelom Nadalom, čeprav je zmagal prvi set. Murray je nato igral na Mutua Madrid Open kot 2. sedež in branitelj prvaka, vendar je v finalu v treh setah spet izgubil pred številko 1 Djokovicom. Svoj prvi naslov sezone je osvojil na Rome Masters, ko je v finalu premagal Srba. Murray se je nato preselil na French Open, kjer je postal prvi moški britanski igralec, odkar je Bunny Austin leta 1937 dosegel finale French Open. Ni mogel zmagati v prvem finalu French Open, saj je izgubil pred Djokovičem v štirih setah.