Jackson je začel svojo kariero v vojski Združenih držav kot poročnik v kompaniji K 1. ameriškega artilerijskega polka, ki je potoval skozi Pensilvanio, po reki Ohio in Mississippi do New Orleansa, od koder so se vojaki vkrcali v Point Isabel v Teksasu in so bili poslani, da bi se borili v mehiško-ameriški vojni od leta 1846 do 1848. Jacksonovemu poveljstvu je bilo naročeno, naj se javi generalu Taylorju in takoj nadaljuje preko Matamorosa in Camarga v Monterey in nato v Saltillo. Pred bitko pri Buena Visti je bilo poveljstvu poročnika Jacksona ukazano, da se umakne iz vojske generala Taylora in se odpravi do ustja reke Rio Grande, kjer jih bodo premestili v Veracruz. Sodeloval je pri obleganju Veracruza.
in bitke pri Contrerasu, Chapultepeku in Mehiki, sčasoma je dobil dve promociji in redni vojaški čin prvega poročnika. V Mehiki je Thomas Jackson prvič srečal Roberta E. Leeja.