Med mehiško-ameriško vojno (1846-1848) je Twiggs vodil brigado v okupacijski vojski v bitkah pri Palo Altu.
in Resaca de la Palma. Leta 1846 je bil povišan v brigadnega generala in poveljeval diviziji v bitki pri Monterreyju. Pridružil se je ekspediciji Winfielda Scotta in poveljeval 2. diviziji rednih vojakov. Vodil je divizijo v vseh bitkah od Veracruza do Mexico Cityja. Bil je ranjen med napadom na Chapultepec. Po padcu Mehike je bil imenovan za vojaškega guvernerja Veracruza. Brigadni general Twiggs je bil 2. marca 1849 nagrajen s ceremonialnim mečem s strani kongresa. Bil je prvotni član kluba Aztekov iz leta 1847, vojaške družbe častnikov, ki so služili v mehiški vojni.