Patterson je postal major general prostovoljcev ob izbruhu mehiško-ameriške vojne in poveljeval 2. diviziji, okupacijski vojski, med ekspedicijo Tampico. Razmišljal je o poveljstvu ekspedicije v Veracruz, ki jo je na koncu prejel Winfield Scott. Bil je poveljnik prostovoljne divizije ekspedicije in se je boril med obleganjem Veracruza.
in v bitki pri Cerro Gordo, kjer je bil ranjen. Vodil je ameriško zasledovanje mehiške vojske in je bil prvi, ki je vstopil v Jalapo. Medtem ko je bila ameriška vojska v Jalapi, se je Patterson vrnil v ZDA z drugimi prostovoljskimi enotami, katerih čas vpisa je potekel. Nato je nadaljeval svoje poslovne dejavnosti v Pensilvaniji, kjer je kupil 30 bombažnih mlinov in postal precej bogat. Patterson je postal eden največjih lastnikov mlinov v Združenih državah in je bil močno vključen v rafinerije sladkorja in plantaže bombaža. Spet je bil vplivna osebnost v politiki Filadelfije.