Napisati nadaljevanje za ta odstavek - Kronan kralj v Nemčiji, Karel je stopil na stran papeža Leona X. in na Diet of Worms (1521) razglasil Martina Luthera za nezakonitega. Istega leta je Frančišek I. iz Francije, obkrožen s posesti Habsburgov, začel spopad v Lombardiji, ki je trajal do bitke pri Paviji (1525), zaradi katere je bil francoski kralj začasno zaprt. Protestantska zadeva se je ponovno pojavila leta 1527, ko je Rim opustošila vojska Karlovih uporniških vojakov, večinoma luteranskih vernikov. Ko so njegove sile zapustile papeško državo, je Karel V. branil Dunaj
od Turkov in dobil kronanje kot kralj v Italiji po papežu Klementu VII. Leta 1535 je priključil prazno vojvodstvo Milano in zavzel Tunis. Kljub temu pa je izguba Bude med bojem za Madžarsko in alžirsko ekspedicijo v zgodnjih petdesetih letih petdesetega stoletja onemogočila njegovo protivosmansko politiko. Medtem se je Karel V. dogovoril s papežem Pavlom III. o organizaciji Tridentskega sveta (1545). Luteranska šmalkaldska zveza ni priznala veljavnosti koncila, kar je privedlo do vojne, ki jo je zmagal Karel V. s zapiranjem protestantskih knezov. Vendar je francoski kralj Henrik II. ponudil novo podporo luteranskemu cilju in utrdil tesno zavezništvo s sultanom Sulejmanom Veličastnim, ki je vladal v Osmanskem cesarstvu od leta 1520.