Reus je svojo mladinsko kariero preživel pri Borussiji Dortmund, preden je odšel v Rot Weiss Ahlen. Leta 2009 se je pridružil Borussi Mönchengladbachu, njegova najbolj uspešna sezona pa je bila leta 2012, ko je v Bundesligi zadal 18 golov in zagotovil 12 asistenc, s čimer je Borussi Mönchengladbach pomagal zagotoviti mesto v naslednji sezoni Lige prvakov. Reus se je ob koncu sezone vrnil v rodni klub Borussia Dortmund, kjer je v svoji prvi sezoni pomagal klubu doseči finale Lige prvakov. Z Dortmundom je Reus osvojil tri DFL-Superkupe (v letih 2013, 2014 in 2019) in DFB-Pokal leta 2017.
in 2021, in je zadal več kot 100 golov za klub. Trikrat je bil imenovan za igralca sezone v Bundesligi.