V 13. in 14. stoletju so se o Makedonijo borili Bizantinsko cesarstvo, Epirski despotat, vladarji Tesalije in Bolgarsko cesarstvo, vendar pogosto premikanje meja ni povzročilo večjih sprememb prebivalstva. Leta 1338 ga je osvojilo Srbsko cesarstvo, vendar po bitki pri Marici
Leta 1371 je večina srbskih vladarjev Makedonije priznala otomansko suzerenijo. Po osvojitvi Skopja s strani osmanskih Turkov leta 1392 je bila večina Makedonije uradno vključena v Osmansko cesarstvo.