V letu 2005 je Buehrle začel sezono s rekordom 10 proti 3, ERA 2,58 in WHIP 1,11. 16. aprila je končal tekmo proti Seattle Marinersom v samo 1 uri in 39 minutah, pri čemer je izgubil samo en tek in tri zadetke (vse Ichiro Suzukiju) in podprt le z dvema White Soxovima, oba homersa Paula Konerka. V igri je vrgel samo 106 metov. Če odštejemo čas, ki smo ga preživeli med dvoboji, je tekma trajala le nekaj minut. Buehrle je bil izbran za ekipo All-Star v ameriški ligi in je bil imenovan za začetnega vrčka, potem ko Roy Halladay ni mogel igrati zaradi zlomljene noge in dvignil dve vtičnici, pri čemer ni dovolil nobenih tekmovanj in izstrelil trije udarce, medtem ko je zaslužil zmago. Buehrlejeva serija 49 zaporednih startov v šestih iningih ali več se je končala 1. avgusta 2005, ko je bil vržen iz ekipe, ker je udaril Baltimore Oriolesovega zunanjega igralca B. J. Surhoffa. Med tekmo za playoff je Buehrle v drugi tekmi ALCS proti Los Angeles Angels of Anaheim vrgel popolno tekmo.
, prvi od štirih zaporednih popolnih iger za White Sox starters. 25. oktobra 2005 je Buehrle postal prvi vrč v zgodovini svetovne serije, ki je začel in rešil zaporedne tekme, pri čemer je v drugi tekmi dosegel brezodločnost in prvi rešil v karieri v tretji tekmi svetovne serije 2005, ki jo je Sox prevzel od Houston Astrosov, s čimer je osvojil prvo svetovno prvenstvo od leta 1917.