Harding je štiri leta senatorja začel kot politični neznanec, končal pa kot ena najbolj priljubljenih osebnosti republikanske stranke v Ohiu. Vedno je bil videti miren in ponižen, kar ga je privlačilo med republikanci, tudi ko jih je presegel v svojem političnem vzponu. Z njim so se posvetovali voditelji zakonodajnih organov glede težkih vprašanj. Takrat je bilo običajno, da so senatorji v Ohiu služili samo en mandat, vendar je Harding leta 1901 dobil novo nominacijo. Po atentatu na McKinleyja
Septembra, ko je bil njegov naslednik podpredsednik Theodore Roosevelt, je bil velik del apetita za politiko začasno izgubljen v Ohiu. Novembra je Harding osvojil drugi mandat, kar je več kot podvojilo njegovo zmagovalno mejo na 3.563 glasov.