Napisati nadaljevanje za ta odstavek - Leta 1282 je Skopje osvojil srbski kralj Stefan Milutin. Pod politično stabilnostjo Nemanjićeve vladavine se je naselje razširilo izven obzidja trdnjave proti hribu Gazi Baba. Zgradili so cerkve, samostane in trge, trgovci iz Benetk in Dubrovnika pa so odprli trgovine. Mesto je imelo veliko koristi od svoje lokacije v bližini evropskega, bližnjevzhodnega in afriškega trga. V 14. stoletju je Skopje postalo tako pomembno mesto, da ga je kralj Stefan Dušan imenoval za prestolnico srbskega cesarstva. Leta 1346 je bil v Skopju kronan kot "car Srbov in Grkov". Po njegovi smrti se je srbsko cesarstvo razpadlo na več kneževin, ki se niso mogle braniti pred Turki. Skopje je najprej podedoval gospod Prilep in ga je končno osvojil Vuk Branković po bitki pri Marici.
(1371) preden je leta 1392 postal del Osmanskega cesarstva.