Lengkepan kalimah di handap ieu: Ti taun 1493, nalika urang Spanyol netep di Pulo Jawa, sarta sacara resmi ti tanggal 5 Agustus 1498, Santo Domingo jadi kota Éropa pangkolotna di Amérika. Bartholomew Columbus ngadegkeun padumukan jeung ngaranna La Nueva Isabela, sanggeus padumukan saméméhna di kalér ngaranna sanggeus Ratu Spanyol Isabella I. Dina 1495 eta ieu diganti ngaranna "Santo Domingo", dina ngahargaan Saint Dominic. Santo Domingo jadi katelah "Pintu Gerbang ka Karibia" jeung kota utama di Hispaniola ti harita. Ékspédisi anu nyababkeun kolonisasi Puerto Rico ku Ponce de León, kolonisasi Kuba ku Diego Velázquez de Cuéllar, Hernando Cortés '
penaklukan Méksiko, jeung panempoan Vasco Núñez de Balboa ti Samudra Pasifik kabéh diluncurkeun ti Santo Domingo.