I Rio de Janeiro vandt Adrian i alt fire medaljer. Han vandt sin første medalje som anker for 4×100-meter freestyle stafetten sammen med Caeleb Dressel, Michael Phelps og Ryan Held. Amerikanerne, med Dressel og Held som førstegangsmænd i OL, sluttede med en tid på 3:09.92, efterfulgt af Frankrig og Australien. Adrian's sidste leg var 46.97 sekunder, den hurtigste på banen. I sin første individuelle begivenhed, 100-meter freestyle, formåede Adrian ikke at forsvare sin olympiske titel og nåede tredje bag Kyle Chalmers og Pieter Timmers på 47,85 sekunder. Adrian vandt endnu en bronzemedalje i 50 meter freestyle, hvor han nåede mål på 21,49 sekunder. En anden amerikaner, Anthony Ervin, vandt i 21,40 sekunder og den daværende olympiske mester Florent Manadou kom på andenpladsen. Han afsluttede sin olympiske karriere med endnu en guldmedalje i 4x100-meter medley-stafetten.
på den sidste dag af konkurrencen, svømmende sammen med Ryan Murphy, Cody Miller, og Michael Phelps. Han forankrede stafetten med en 46.74 split for at bringe guldet hjem i 3:27.95, en ny olympisk rekord.