Cavani scorede på sin Uruguays debut mod Colombia den 6. februar 2008, og har siden da tjent 123 kampe og scorede 53 internationale mål, kun bag strike partner Luis Suárez blandt Uruguays internationale spillere. Han har deltaget i ni store internationale turneringer: FIFA World Cup i 2010, 2014 og 2018, Copa América i 2011, 2015, 2016
, 2019 og 2021, og FIFA Confederations Cup i 2013. Han scorede en gang ved VM i 2010 for at hjælpe Uruguay til fjerdepladsen i turneringen, og i 2011 var han en del af Uruguay-holdet, der vandt en rekord femtende Copa América-titel. Han sluttede som CONMEBOL 2018 VM-kvalifikationstopscorer med ti mål.