I Rio de Janeiro vandt Adrian i alt fire medaljer. Han vandt sin første medalje som anker for 4×100-meter freestyle stafetten sammen med Caeleb Dressel, Michael Phelps og Ryan Held. Amerikanerne, med Dressel og Held som førstegangsmænd i OL, sluttede med en tid på 3:09.92, efterfulgt af Frankrig og Australien. Adrian's sidste leg var 46.97 sekunder, den hurtigste på banen. I sin første individuelle begivenhed, den 100 meter freestyle
, Adrian undlod at forsvare sin olympiske titel, rørte tredje bag Kyle Chalmers og Pieter Timmers i 47,85 sekunder. Adrian vandt endnu en bronzemedalje i 50 meter freestyle, hvor han nåede mål på 21,49 sekunder. En anden amerikaner, Anthony Ervin, vandt med 21,40 sekunder og den daværende olympiske mester Florent Manadou kom på andenpladsen. Han afsluttede sine OL med endnu en guldmedalje i 4x100-meter medley-stafetten på den sidste dag af konkurrencen, hvor han svømmede sammen med Ryan Murphy, Cody Miller og Michael Phelps. Han forankrede stafetten med en 46.74 split for at bringe guldet hjem i 3:27.95, en ny olympisk rekord.