Efter uafhængigheden fra Spanien i 1821 blev området en del af Mexico. Under mexicansk styre sluttede missionssystemet gradvist, og dets land blev privatiseret. I 1835 oprettede englænderen William Richardson den første uafhængige gård nær en bådforankring omkring det, der i dag er Portsmouth Square. Sammen med Alcalde Francisco de Haro lagde han en gadeplan for den udvidede bosættelse, og byen, kaldet Yerba Buena, begyndte at tiltrække amerikanske bosættere.
Jordbær