Senator Kennedy var blevet nummer to ved valg til vicepræsident ved den demokratiske nationalkonvention i 1956.
- Hvad? Efter at den republikanske præsident Dwight D. Eisenhower blev genvalgt over Adlai Stevenson i præsidentvalget i 1956, begyndte Kennedy at forberede et bud på præsidentembedet i præsidentvalget i 1960. I januar 1960 annoncerede Kennedy formelt sit kandidatur til det pågældende års præsidentvalg. Senator Hubert Humphrey fra Minnesota fremstod som Kennedys primære udfordrer i de demokratiske primærvalg i 1960, men Kennedys sejr i den stærkt protestantiske stat West Virginia fik Humphrey til at trække sig ud af løbet. Ved den demokratiske nationalkonvention i 1960 afværgede Kennedy udfordringer fra Stevenson og senator Lyndon B. Johnson fra Texas for at vinde præsidentnominering ved den første afstemning på konventionen. Kennedy valgte Johnson som sin vicepræsidentkandidat, på trods af modstand fra mange liberale delegerede og Kennedys egen stab, herunder hans bror Robert F. Kennedy. Kennedy troede, at Johnsons tilstedeværelse på billetten ville appellere til sydlige vælgere, og han troede, at Johnson kunne tjene som en værdifuld forbindelse til Senatet.