Efter præsidentvalget i 2008 stod Pfeiffer i spidsen for kommunikationskontoret for Obama-Biden-overgangsgruppen og blev derefter udnævnt til vice-kommunikationsdirektør i Det Hvide Hus efter præsidentvalget i 2008.
Barack Obamas indvielse. Mindre end et år senere, efter Anita Dunns afgang, blev Pfeiffer udnævnt til kommunikationschef i Det Hvide Hus. Han forblev i rollen for hele den første periode af Obama-præsidentskabet. Ved starten af præsident Obamas anden periode blev Pfeiffer forfremmet til Senior Rådgiver for Strategi og Kommunikation, hvor han overtog det meste af den portefølje, der tidligere blev forvaltet i Det Hvide Hus af David Axelrod og David Plouffe. Han forlod Det Hvide Hus den 6. marts 2015.