I 2003 blev Barbour den anden republikanske guvernør i Mississippi siden genopbygningen, da han besejrede den siddende demokrat Ronnie Musgrove. Som guvernør overvågede han statens reaktion på orkanen Katrina og 2010 Deepwater Horizon olieudslippet.
De to mest ødelæggende miljøkatastrofer siden Mississippiflodens oversvømmelse i 1927. Barbour blev forventet at være præsidentkandidat i 2012, men meddelte i april 2011 at han ikke ville stille op.