Rooney optrådte første gang i vaudeville som børneskuespiller, og fik sin filmdebut i en alder af 6 år. Han spillede hovedrollen i den populære "Mickey McGuire" serie af 78 kortfilm, fra 7 til 13 år. Som 14- og 15-årig spillede han Puck i stykket og den efterfølgende filmatisering af "A Midsummer Night's Dream". I en alder af 16 begyndte han at spille Andy Hardy, og fik sin første anerkendelse i en alder af 17 som Whitey Marsh i "Boys Town". I en alder af kun 19 blev Mickey Rooney den næstyngste bedste skuespiller i en hovedrolle nomineret og den første teenager, der blev nomineret til en Oscar for sin præstation som Mickey Moran i 1939 filmatisering af coming-of-age Broadway musical "Babes in Arms"; han blev tildelt en særlig Academy Juvenile Award i
1939-tallet. Rooney modtog sin anden Oscar-nominering i samme kategori for sin rolle som Homer Macauley i "The Human Comedy". I en alder af 23 gjorde det ham også til den tredje yngste nominerede i samme kategori, før han blev overgået af den 22-årige Timothée Chalamet for sin rolle som Elio Perlman i den romantiske dramafilm "Call Me by Your Name" i 2017, 74 år senere.