Efter at have ledet en meget omtalt undersøgelse af organiseret kriminalitet i begyndelsen af 1950'erne søgte han to gange sin partis nominering til præsident i USA. I 1956 blev han valgt af den demokratiske nationale konvention
at være vicepræsidentkandidat til præsidentkandidaten Adlai Stevenson. Han havde stadig sin plads i Senatet, efter at Stevenson-Kefauver-kandidaten tabte til Eisenhower-Nixon-kandidaten. Kefauver blev udnævnt til formand for U.S. Senate Antitrust and Monopoly Subcommittee i 1957 og fungerede som formand indtil sin død.