For at starte sæsonen 2008, hendes anden med Andretti Green Racing, scorede Patrick hendes bedste karriere Homestead-finish som sjette. Hun fulgte det op med endnu en top ti ved at score en tiendeplads i St. Petersburg. Ved Indy Japan 300 på Twin Ring Motegi den 20. april flyttede Patrick til fronten af feltet med tre omgange tilbage, efter at de tidligere ledere blev tvunget til at gøre pitstops for brændstof og holdt den første position for at sikre sin første IndyCar-sejr. Dette gjorde hende til den første kvinde til at vinde en top-niveau sanktioneret åben hjul bil racing begivenhed. I sæsonens fjerde runde på Kansas Speedway, sluttede Patrick som nummer 19 efter et svigt i hæklen. Efter at have kvalificeret sig som femte til
Indianapolis 500, hun trak sig tidligt tilbage efter en kollision med Ryan Briscoe i pitlaneen. Derefter sluttede Patrick i top ti i fem af de næste seks løb i sæsonen. På Mid-Ohio Sports Car Course, en hændelse med Milka Duno i praksis blev til en konfrontation før gå væk. Hun sluttede sæsonen med tre yderligere top ti-finish med en bedste af femte på Infineon Raceway. Patrick sluttede på sjettepladsen med 379 point, den bedst placerede amerikaner i løbet af sæsonen.