Han blev fascineret af New Deal-politikken og skiftede karriere. Gruening blev udnævnt til den amerikanske delegation til den 7. interamerikanske konference i 1933, direktør for afdelingen for territorier og øbesiddelser i indenrigsministeriet, 1934-1939 og administrator for Puerto Rico Reconstruction Administration, 1935-1937. Han var medlem af Alaska International Highway Commission fra 1938 til 1942. I 1939 blev Gruening udnævnt til guvernør for Territoriet Alaska, og tjente i den stilling i 13 1/2 år. Han var en delegat til de demokratiske nationale konventioner i 1952, 1956
, og 1960, og blev valgt til Senatet i 1958, hvor han tjente i 10 år.