Fuldfør følgende sætning: I den følgende sæson dominerede Milan i ligaen. Milan var vært for Genoa den 25. september 2010, hvor Pirlo leverede en løftet bold over toppen af forsvaret for at sætte angriberen Zlatan Ibrahimović fri til at score det eneste mål i spillet. Den 2. oktober scorede Pirlo et 40-yard mål mod Parma for at give Milan deres første sejr i 2010-11 sæsonen. Den 14. maj 2011 optrådte Pirlo i sin sidste kamp for Milan, hvor han kom ind som en halvtids erstatning for Ambrosini, da klubben fejrede deres 75-års jubilæum.
Serie A-titlen med en 4-1 sejr over Cagliari. Fire dage senere bekræftede Pirlo, at han ville forlade Milan i slutningen af 2010-11 sæsonen, efter en gensidig beslutning om ikke at forlænge sin kontrakt. I sin sidste sæson i Milano optrådte Pirlo kun 17 gange i ligaen under manager Massimiliano Allegri, hvor han scorede kun ét mål og tre assister, og vandt sin anden Serie A-titel med Milan den sæson, og nåede også til 16. runde i UEFA Champions League og i Coppa Italia semifinalen.