Skriv en fortsættelse til dette afsnit - På trods af sin medicinske uarbejdsdygtighed ønskede Wilson at stille op til en tredje periode. Mens den demokratiske nationalkonvention i 1920
Demokratiske ledere nægtede, og nominerede i stedet en kandidat, der bestod af guvernør James M. Cox og assisterende flådesekretær Franklin D. Roosevelt. Republikanerne centrerede deres kampagne omkring modstand mod Wilsons politik, med senator Warren G. Harding, der lovede en "tilbagevenden til normalen". Wilson holdt sig i vid udstrækning ude af kampagnen, selv om han støttede Cox og fortsatte med at gå ind for USA's medlemskab af Folkeforbundet. Harding vandt over 60% af stemmerne og alle stater uden for Sydstaterne. Wilson mødtes med Harding til te på hans sidste dag i embedet, den 3. marts 1921. På grund af hans helbred, kunne Wilson ikke deltage i indvielsen.