Skriv en fortsættelse til dette afsnit - Manuel blev født ca. 1516 i Évora til Joana de Vilhena og Dom Francisco af Portugal (1485-1549), 1. greve af Vimioso. Han modtog titlen Comendador af Vimioso og São Pedro de Calvelo, og blev højt anset af John Manuel, prins af Portugal, far til den fremtidige konge Sebastian af Portugal. Under hans regeringstid udnævnte Sebastian ham til Portugals ambassadør i Castilien. Efter kong Sebastians ulykkelige død i slaget ved Alcácer Quibir
Dom Manuel tog parti for Dom António, prior af Crato i den efterfølgende successionskrise.