Zastryzny startede 2016 sæsonen med Tennessee, og fik en midt sæson forfremmelse til Iowa Cubs af Class AAA Pacific Coast League. Den 19. august forfremmet Cubs ham til de store ligaer. Zastryzny gjorde 11 optrædener for Cubs til at afslutte 2016, og sluttede 1-0 med en 1,13 ERA. Cubs ville til sidst vinde World Series 2016
, afslutter deres 108-årige tørke. Zastryzny vandt sin første World Series titel. Zastryzny blev tilføjet til roster for 2016 National League Championship Series, erstatte Tommy La Stella, der havde været på roster for 2016 National League Division Series. Selv om han var berettiget til at spille, optrådte han ikke i nogen NLCS-spil. Zastryzny blev erstattet af Kyle Schwarber på rosteret til World Series 2016. Han blev udnævnt til opgave den 1. september 2018. Han blev direkte til AAA den 3. september 2018. Zastryzny blev løsladt af Cubs-organisationen den 25. marts 2019.