Christopher's karriere som amerikansk diplomat strakte sig over næsten 28 år, hvor han tjente under præsident Lyndon B. Johnson som vice justitsminister, før han trådte ind på det diplomatiske felt som vice udenrigsminister under præsident Jimmy Carter. Mens han arbejdede for Carter, fik Christopher sit ry som forhandler, der sikrede løsladelsen af 52 amerikanere, der blev holdt som gidsler i Iran i 1981.
, en handling, der gav ham den mest prestigefyldte civile pris i USA, præsidentens frihedsmedaille.