Skriv en fortsættelse til dette afsnit - I 1801 krævede Yusuf en hyldest på $ 225.000 fra USA's præsident Thomas Jefferson. Jefferson, der var overbevist om den nye amerikanske flådes evne til at beskytte amerikansk skibsfart, nægtede pashaens krav, hvilket førte til, at pasha uofficielt erklærede krig i maj 1801 ved at fælde flagstangen foran det amerikanske konsulat. Jefferson reagerede ved at beordre den amerikanske flåde ind i Middelhavet og med succes blokerede Tripolitaniens havne i 1803. Efter nogle indledende militære succeser, især erobringen af USS Philadelphia, blev pasja snart truet med invasion af amerikanske landstyrker efter Slaget ved Derna
og genindsættelse af hans afsatte bror, Hamet Karamanli, rekrutteret af den amerikanske officer William Eaton. Den 10. juni 1805 underskrev han en traktat, der satte en stopper for krigen.