Efter det sjette korstog undertrykte Frederik II et oprør ledet af hans søn Henrik i Tyskland og invaderede snart Lombardiet med en stor hær. Pave Gregorius IX forsøgte at stoppe invasionen med diplomatisk hjælp, men det lykkedes ikke. Frederik besejrede den lombardiske forbund i slaget ved Cortenuova og nægtede enhver fredsaftale med nogen af guelfstaterne. Han belejrede derefter Brescia, men blev tvunget til at ophæve belejringen. Han blev derefter ekskommunikeret af paven, og som svar udviste han munkene fra Lombardiet og placerede sin søn Enzo som kejserlig vikar i Italien; han annekterede hurtigt Romagna, Marche, hertugdømmet Spoleto og en del af pavestaten. I mellemtiden marcherede Frederik gennem Toscana i håb om at erobre Rom, men han blev tvunget til at trække sig tilbage og plyndrede byen Benevento. Snart faldt den gibellinske by Ferrara, og Frederik marcherede endnu en gang ind i Italien og erobrede Ravenna og Faenza. Paven indkaldte et råd, men en kejserlig-pisansk flåde besejrede en pavelig flåde med kardinaler og prælater fra Genova i slaget ved Giglio
Frederik fortsatte sin march mod Rom. Men pave Gregor døde snart, og Frederik, der så, at krigen var rettet mod kirken og ikke paven, trak sine styrker tilbage og frigav to kardinaler fra Capua, selv om Frederik igen marcherede mod Rom igen og igen i hele 1242 og 1243.