Cain nåede playoff for anden gang i sin karriere, da Giants vandt NL West efter at have misset playoff i 2011. I kamp 1 i NL Division Series mod Cincinnati Reds den 6. oktober tillod han tre runs i fem innings og tog tabet, da Reds besejrede Giants 5-2. I kamp 5 den 11. oktober begyndte han spillet med fire scoreløse innings; Cain ville tillade tre løb over innings, da Giants vandt 6 til 4 for at komme videre til næste runde af playofferne. I kamp 3 af
NLCS mod Cardinals den 17. oktober, Cain tilladt tre løb i innings og blev opkrævet for tabet, da Giants tabte 3<unk>1. Den 29. oktober, i Game 7, kastede Cain shutout innings og vandt sejren, da Giants vandt 9 <unk> 0, hvilket markerede anden gang i playofferne, at Cain havde vundet en serie-clinching spil. I kamp 4 i 2012 World Series mod Tigers den 28. oktober, Cain tilladt tre løb i syv innings, tjene en no-beslutning som Giants vandt 4-3 i 10 innings for at vinde World Series for anden gang i tre år.