Francona førte Indianerne til American League Central Division-titlen i 2016. Hans hold fejer sin tidligere klub, Boston Red Sox, i tre kampe i divisionen serie -clinching en køje i ALCS med en sejr på Fenway Park den 10. oktober 2016. Den 19. oktober 2016 slog Francona's Indians Toronto Blue Jays for at gå videre til
World Series, hvor Indians vandt kamp 1 mod Chicago Cubs 6-0 for at udvide hans World Series rekord til 9<unk>0. Han tabte sin første World Series-kamp, da Indianerne blev besejret af Cubs i kamp 2 med en score på 5-1. Indians vandt Game 3 mod Chicago Cubs 1 til 0. Indians vandt Game 4 mod Chicago Cubs 7 til 2 for at give Cleveland en 3 til 1 føring. Indians ville falde til Cubs 3 til 2 i Game 5. Cleveland fortsatte med at tabe Game 6 med en score på 9-3 og derefter tabte 8-7 i 10 innings i Game 7 og gav Francona hans første World Series tab. Den 15. november 2016 blev Francona udnævnt til American League Manager of the Year for anden gang i sin karriere.