Madonna blev født af katolske forældre Madonna Louise (født Fortin) og Silvio Anthony "Tony" Ciccone i Bay City, Michigan den 16. august 1958. Hendes fars forældre var italienske emigranter fra Pacentro, mens hendes mor var af fransk-canadisk afstamning. Tony arbejdede som ingeniørdesigner for Chrysler og General Motors. Da Madonna havde samme navn som hendes mor, kaldte familiemedlemmer hende "Lille Nonni". Madonna kommenterede senere om hendes navn: "Hvordan kunne jeg være noget andet end det, jeg har været opkaldt Madonna? Jeg ville enten have endt som en nonne eller dette". Hun har to ældre brødre, Anthony og Martin, og tre yngre søskende, Paula, Christopher og Melanie. Efter at være blevet bekræftet i den katolske kirke i 1966, vedtog hun sig selv som et bekræftelsesnavn Veronica. Hun blev opdraget i forstæderne i Detroit og Avonchester Hills, mens hendes mor var af fransk-canadisk afstamning. Tony arbejdede som ingeniørdesigner for Chrysler og General Motors. Da Madonna havde samme navn som hendes mor, kaldte familiemedlemmer hende "Lille Non
Anthony og Martin