Efter at have vundet valget til Senatet i 1938 over den siddende demokrat Robert J. Bulkley, søgte Taft gentagne gange den republikanske præsidentnominering, og kæmpede ofte om kontrol over partiet med den moderate fraktion af republikanerne ledet af Thomas E. Dewey. Han fremstod også som en fremtrædende ikke-interventionist og modsatte sig USA's involvering i Anden Verdenskrig før det japanske angreb på Pearl Harbor i 1941. Tafts ikke-interventionistiske holdninger skadede hans kandidatur i 1940, og den republikanske nationalkonvention i 1940 nominerede Wendell Willkie. Taft søgte at blive præsident igen i 1948, men han tabte til Dewey ved
Republikanernes nationalkonvention i 1948. Han var imod oprettelsen af NATO og kritiserede præsident Harry Trumans håndtering af Koreakrigen.