Efter Barack Obamas nominering i juni 2008, fortsatte spekulationerne om, at hun ville være en kandidat til vicepræsidentpladsen på den demokratiske billet. "Washington Post" listede hende som den bedste kandidat til nomineringen i 2008. James Carville og Bob Novak nævnte også Sebelius' navn, og Wesley Clark, der også blev betragtet som en potentiel kandidat, støttede Sebelius offentligt og omtalte hende som "den næste vicepræsident i USA". Spekulationer om, at vicepræsidentnominering lå i hendes fremtid, blev forstærket af det faktum, at hun blev valgt af Demokraternes kongressledere til at give deres partis officielle svar på den republikanske præsident George W. Bushs 2008 State of the Union Address. Næste dag støttede hun Obamas kampagne.
En uge før Kansas-forsamlingen på Super Tuesday. Obama vandt med 74% af stemmerne.