Den 45. infanteridivision deltog ikke i nogen større aktion, før de blev en af de første nationalgardeenheder, der blev aktiveret i Anden Verdenskrig i 1941. De deltog i intense kampe under invasionen af Sicilien
og angrebet på Salerno i 1943 italiensk kampagne. De rykkede langsomt frem gennem Italien og kæmpede i Anzio og Beachhead til indtagelsen af Rom. Efter at have landet i Frankrig under Operation Dragoon, sluttede de sig til 1945 drive ind i Tyskland, der sluttede krigen i Europa.