Wofford havde tidligere stemt imod løsrivelse, men tilbød sine tjenester til sin stat og den konfødererede hær. Han blev udnævnt til oberst i Georgia State Militia, derefter kaptajn i 18th Georgia Infantry i april 1861. Den 25. april blev Wofford forfremmet til oberst og tjente i North Carolina og Virginia, før han blev tildelt brigadegeneral John Bell Hoods Texas Brigade. Han deltog i Yorktown, Eltham's Landing og Seven Pines.
under Peninsula kampagnen. Wofford og 18th kæmpede også ved Second Bull Run og Antietam, hvor han kommanderede Texas Brigade.