Skriv en fortsættelse til dette afsnit - spanske conquistadores ledet af Hernán Cortés erobrede aztekernes hovedstad Tenochtitlan
(på stedet for den nuværende Mexico by) i 1521, og franciskanske missionærer fulgte kort tid efter i 1524. Sahagún var ikke med i denne første gruppe på tolv munke, som ankom til Ny Spanien i 1524. En beretning, både på spansk og nahuatl, om den diskussion som disse franciskanermunkere holdt i Tenochtitlan kort efter deres ankomst, blev lavet af Sahagún i 1564 for at give en model for fremtidige missionærer. Takket være sit akademiske og religiøse ry blev Sahagún i 1529 rekrutteret til at deltage i missionærarbejdet i New Spain. Han skulle tilbringe de næste 61 år der.