I november 2004 meddelte Clinton, at hun ville søge en anden periode i Senatet. Clinton vandt let den demokratiske nominering over modstand fra anti-krig aktivist Jonathan Tasini. Den tidlige frontrunner for den republikanske nominering, Westchester County District Attorney Jeanine Pirro, trak sig tilbage fra konkurrencen efter flere måneder med dårlig kampagne præstation. Clintons endelige modstander i det almindelige valg var republikanske kandidat John Spencer, en tidligere borgmester i Yonkers. Clinton vandt valget den 7. november 2006 med 67 procent af stemmerne til Spencer 31 procent, der bærer alle, men fire af New Yorks 62 amter.
I 2008