Den 19. juni 2012 blev Di Francesco udnævnt til cheftræner for Serie B-holdet Sassuolo. I slutningen af 2012-13 sæsonen førte han Sassuolo til Serie B-mesterskabet og forfremmelse til den øverste kampagne. Han blev afskediget den 28. januar 2014 efter en dårlig række resultater, kun for at blive genudnævnt til stillingen den 3. marts 2014 efter at resultaterne ikke blev forbedret i hans fravær. Fra marts 2014 blev resultaterne forbedret, og Di Francesco lykkedes med at redde Sassuolo fra nedrykning takket være en række positive resultater (13 point i de sidste syv kampe i sæsonen). I juni 2014 blev det annonceret, at Di Francesco havde underskrevet en forlængelse, der vil holde ham kontrakt med Sassuolo indtil juni 2016. Han forlængede sin kontrakt igen i april 2016, hvilket ville vare indtil juni 2019. Sassuolo sluttede Serie A i 2015/16
sæson på sjettepladsen og sikrede sig en plads i tredje kvalifikationsrunde i UEFA Europa League 2016/17. I den følgende sæson lykkedes det Sassuolo at komme videre til Europa League play-off under Di Francesco, og de sikrede sig en plads i Europa League gruppefasen.