Efter sæsonen 2011 underskrev Giants López på en toårig kontrakt for 8,5 millioner dollars. Den 6. juli 2012 opgav López sit første homerun siden han sluttede sig til Giants i 2010, da han tillod et 457-fods homerun til Pedro Álvarez i en 6-5 sejr over Pirates. Det bragte hans ERA til 4.00, men han postede en 1.00 ERA over sine sidste 32 kampe. Efter kampene med Santiago Casilla (som havde erstattet en skadet Wilson som Giants' tættere), Giants' manager Bruce Bochy annoncerede den 7. august, at Giants ville gå til en "bullpen af udvalg" strategi, med López, Sergio Romo, og Jeremy Affeldt pitching de sidste to innings af tætte kampe, afhængigt af hvilke hittere de ville stå over for. Romo og López modtog de fleste af redningsmulighederne; Affeldt havde kun en redning efter det punkt. López fik seks redningsmuligheder efter 7. august og konverterede hver af dem. I 70 kampe havde López en 3-0 rekord, en 2,50 ERA og 28 strikeouts i 36 innings, mens han konverterede syv ud af ni redningsmuligheder. Han fik 87.9% af de arvelige løbere, det tredje bedste resultat i NL. López gjorde fem optrædener i NLDS og
NLCS, der tillader ingen runs, da Giants vandt begge serier. Han kastede ikke i World Series, men vandt sin tredje karriere World Series ring, da Giants fejede Detroit Tigers.