Han kørte Indianapolis 500 første gang i 2017. Alonso kørte for McLaren Honda Andretti, der kvalificerede sig på femte plads til løbet og førte fire gange for i alt 24 omgange, før han trak sig tilbage med motorfejl med 21 omgange tilbage, mens han kørte på syvende plads. Han var nummer 24. Han vendte tilbage til Indianapolis 500 for anden gang med McLaren i 2019. En fejl i konverteringen af tommer til det metriske system, der fik hans bil til at skrabe asfaltsfladen på hans første omgang på banen og forkerte gearforhold betød, at Alonso ikke kvalificerede sig til løbet. Han deltog i Indianapolis 500 i
2020 for sit tredje forsøg på at vinde løbet, denne gang med Arrow McLaren SP efter en aftale med Andretti Autosport faldt igennem. Alonso sluttede løbet som nummer 21 efter, at problemerne med koblingen havde bremset pitstops.