Depp blev født i Owensboro, Kentucky, som den yngste af fire børn af Betty Sue Palmer (født Wells), en servitrice, og John Christopher Depp, en civilingeniør. Depp flyttede ofte i sin barndom. Han og hans søskende boede på mere end 20 forskellige steder, og endte med at bosætte sig i Miramar, Florida i 1970. Depps forældre blev skilt i 1978, da han var 15. Hans mor giftede sig med Robert Palmer, som Depp har kaldt "en inspiration". Med en gave af en guitar fra sin mor, da han var 12, Depp begyndte at spille i forskellige garage bands. Et år efter sine forældres skilsmisse, han droppede ud af Miramar High School for at blive en rockmusiker. Han forsøgte at gå tilbage til skolen to uger senere, men rektor fortalte ham at følge sin drøm om at være en musiker. Han spillede med et band, der modellerte, hun boede ud for mere end 20 forskellige steder, og til sidst bosatte sig i Miramar, Florida i 1970.
I 1970