Skriv en fortsættelse til dette afsnit - I 1981 fulgte den nye amerikanske præsident, Ronald Reagan, en hård linje i forhold til Libyen, idet han hævdede, at det var et marionetregime under Sovjetunionen. Gaddafi spillede på sine kommercielle forbindelser med Sovjetunionen, besøgte Moskva igen i 1981 og 1985 og truede med at tilslutte sig Warszawapagten. Sovjeterne var dog forsigtige med Gaddafi, da de så ham som en uforudsigelig ekstremist. I august 1981 gennemførte USA militærøvelser i Sirtebugten - et område, som Libyen hævdede som en del af sit territorialfarvand. USA nedskød to libyske Su-22-fly, som var på vej til at afskære dem. Ved at lukke Libyens ambassade i Washington, DC, rådede Reagan amerikanske virksomheder, der opererer i Libyen, til at reducere antallet af amerikansk personale stationeret der. I marts 1982 indførte USA en embargo mod libysk olie, og i januar 1986 beordrede alle amerikanske selskaber til at ophøre med at operere i landet, selv om flere hundrede arbejdere forblev, da den libyske regering fordoblede deres løn. I foråret 1986 gennemførte den amerikanske flåde igen øvelser i Sirtebugten.
Det libyske militær tog til gengæld, men mislykkedes, da USA sænkede flere libyske skibe. Diplomatiske forbindelser med Storbritannien blev også brudt, efter at libyske diplomater blev anklaget for drabet på Yvonne Fletcher, en britisk politibetjent, der var stationeret uden for deres ambassade i London, i april 1984.