Som følge af den fælles tysk-sovjetiske invasion af Polen, som startede Anden Verdenskrig i september 1939, blev byen besat af Tyskland
- Hvad? Tyskerne myrdede straks flere polakker og jøder og kidnappede andre. Senere blev Wieruszów annekteret direkte til Nazityskland. Tyskerne ødelagde monumentet for helterne fra Storpolslandsopstanden. I løbet af de næste to år kidnappede tyskerne jøder til tvangsarbejde, tvang dem til at bo i en ghetto i den fattigste del af byen, overdrog deres tidligere boliger til polakker og sendte både mænd og kvinder til arbejdslejre nær Poznań. I august 1942 blev de resterende jøder samlet og holdt i et lokalt kloster i flere dage. Flere jøder blev myrdet der. Andre blev sendt til ghettoen i Łódź, og de resterende, måske 800-900, blev bragt med tog til udryddelseslejren i Chełmno, hvor de straks blev gasset. Derefter blev de lokale polakker tvunget til at flytte ind i de huse der var blevet forladt af jødiske byboere. Efter krigen vendte nogle få overlevende jøder tilbage til Wieruszów, men de forlod byen efter at flere jøder var blevet myrdet. Antallet af overlevende er ukendt.