Efter det kemiske angreb i Ghouta i august 2013 under den syriske borgerkrig sagde Manchin: "Der er ingen tvivl om, at et angreb fandt sted, og der er ingen tvivl om, at det blev produceret under Assad-regimet. Det er ikke klart, om Assad gav ordrerne selv. Det er ikke blevet bevist". Han var imod ethvert angreb på den syriske regering som gengældelse for angrebene. I stedet fremlagde han en fælles resolution med senator Heidi Heitkamp (D-ND), der anmodede præsident Obama om at komme med en langsigtet strategi for Syrien og arbejde diplomatisk for at sikre ødelæggelsen af Syriens kemiske våben. Den 16. september 2014 meddelte Manchin, at han ville stemme imod en mulig resolution i Senatet om at bevæbne syriske oppositionskrigere. "I sidste ende bliver de fleste af de våben vi giver folk brugt imod os. De fleste af de mennesker, vi uddanner, vender sig imod os", sagde han. Han henviste til planer om at opfordre til landtropper i Syrien, som var blevet foreslået af nogle republikanske senatorer, herunder Lindsey Graham fra South Carolina, som "galskab", men støttede 2017 Shayrat missilangreb
lanceret på ordre af præsident Trump som svar på et kemisk våbenangreb, der angiveligt blev begået af den syriske regering. Manchin sagde, at "i går var strejken vigtig for at sende et budskab til det syriske regime og deres russiske støttespillere om, at disse forfærdelige handlinger ikke vil blive tolereret".