Den 8. januar 2011 bekræftede Sampdoria, at Macheda var blevet udlånt til slutningen af sæsonen.
- Hvad? Han blev set som en midlertidig erstatning for Antonio Cassano, der var gået til Milan. Macheda debuterede for Sampdoria den 9. januar i en 2-1 hjemme sejr over Roma. Den 19. januar scorede Macheda sit første og eneste Sampdoria-mål i sin første start for klubben, da han åbnede scoringen i deres Coppa Italia-match mod Udinese. Sampdoria vandt 5 til 4 i en straffesparkskydning, da kampen var afsluttet 2 til 2 efter forlængelse. Desværre førte klubbens dårlige præstationer til deres nedstigning til Serie B. Efter deres nedstigning sagde Machedas agent, at han kunne vende tilbage til Sampdoria, men spilleren selv udelukkede en tilbagevenden til Italien i 2011-12 sæsonen og erklærede, at han ville forblive i Manchester United.