I januar 2008 støttede McCaskill den daværende senator Barack Obama i
Det gør hende til en af de første senatorer, der gør det. Hun var et af de mest synlige ansigter i hans kampagne, og hendes støtte var afgørende for Obamas snævre sejr i Missouri-præliminæren i februar 2008. Hun har krediteret sin datter Maddie for at have overtalt hende til offentligt at støtte Obama. Hun blev ofte nævnt som en mulig vicepræsidentkandidat for Obama, men blev aldrig seriøst overvejet. Hun talte på åbningsdagen for den demokratiske nationale konvention i august 2008.