Fuldfør følgende sætning: Mens Karl V stod i spidsen for Worms-diætet, sendte Frans I af Frankrig sin general Robert de la Marck for at invadere de burgundiske lavlande og støttede Henrik II af Navarra i et felttog for at generobre det iberiske Navarra. Kejseren reagerede ved at erklære Frans berøvet Milano og dannede en anti-fransk alliance med pave Leo X (8 maj 1521), der var interesseret i at annektere de strategiske områder Parma og Piacenza, begge dele af det fransk kontrollerede Milano. Således begyndte den fireårige krig. I mellemtiden belejrede Cortés (26. maj) og besatte (13. august)
Tenochtictlan, fuldfører erobringen af Aztekernes imperium. Skibet med kejser Cuauhtémoc's vigtigste skat blev fanget af den franske korsar Jean Fleury, men guldbarrer til en værdi af 120.00 dukater nåede kejserlig skatkammeret under den italienske konflikt. Renæssance-Italien blev beskrevet af Mercurino di Gattinara som "imperiets vigtigste fundament", og både Frans I og Karl V, der blev betragtet som de mest magtfulde europæiske monarker på den tid, stræbte efter forrang på den rige halvø. Som renæssancehistorikeren Francesco Guicciardini forklarede: