I slutningen af det 10. århundrede blev det, der nu er Republikken Nordmakedonien, det politiske og kulturelle hjerte af det første bulgarske imperium, efter at de byzantinske kejserer Johannes I Tzimiskes erobrede den østlige del af den bulgarske stat under den russisk-byzantinske krig i 970-971. Den bulgarske hovedstad Preslav og den bulgarske zar Boris II blev taget til fange, og med deponering af de bulgarske regalier i Hagia Sophia blev Bulgarien officielt annekteret til Byzans. En ny hovedstad blev oprettet i Ohrid, som også blev sæde for det bulgarske patriarkat. Et nyt dynasti, det af Comitopuli under zar Samuil og hans efterfølgere, fortsatte modstand mod byzantinerne i flere årtier, før også bukket under
I 1018. Den vestlige del af Bulgarien, herunder Makedonien, blev indarbejdet i det byzantinske rige som provinsen Bulgarien (Bulgariens tema), og det bulgarske patriarkat blev reduceret i rang til et ærkebiskopskab.