Den M4A1 Sherman var første gang i kamp i det andet slag ved El Alamein i oktober 1942 med den britiske 8. armé. De første amerikanske Shermans i kamp var M4A1s i Operation "Torch"
Næste måned. På dette tidspunkt kæmpede Shermans med succes mod tyske Panzer III'er med lange 50 mm L60 kanoner og Panzer IV'er med korte 75 mm L24 kanoner. Yderligere M4 og M4A1'er erstattede M3 Lees i amerikanske kampvogn bataljoner i løbet af de nordafrikanske kampagner. Men i juni 1944 var de fleste tyske kampvogne overstyrt og 75 mm Shermans blev overstyrt. M4 og M4A1 var de vigtigste typer i amerikanske enheder indtil slutningen af 1944, da hæren begyndte at erstatte dem med den foretrukne M4A3 med sin mere kraftfulde motor. Nogle M4 og M4A1 fortsatte i amerikansk tjeneste for resten af krigen.