Det tiltrak lærde fra hele kontinentet og udviklede sig til et kulturelt og akademisk center. Men med begyndelsen af trediveårskrigen i 1618 faldt universitetets intellektuelle og skattemæssige rigdom. I 1622 blev den daværende verdensberømte Bibliotheca Palatina (universitetets bibliotek) stjålet fra universitetskatedralen og bragt til Rom. Genopbygningsindsatsen derefter blev besejret af kong Ludvig XIV's tropper, som næsten fuldstændigt ødelagde det i 1693. Som en konsekvens af den sene kontrareformation mistede det protestantiske universitet sin karakter og blev kanaliseret af figurer som Paul Schede, Jan Gruter, Martin Opitz og Matthäus Merian.
Universitetets intellektuelle og finansielle rigdom faldt