Under Gettysburg-kampagnen blev han udnævnt til at lede Army of the Potomac kun tre dage før slaget ved Gettysburg. Da han ankom til slagmarken efter den første dags aktion den 1. juli, organiserede Meade sin hær på gunstigt terræn for at føre en effektiv defensiv kamp mod Robert E. Lees Army of Northern Virginia, der slog en række massive angreb tilbage i løbet af de næste to dage. Lee blev tvunget til at trække sig tilbage til Virginia, og dermed sluttede hans håb om at vinde krigen gennem en vellykket invasion af Norden. Denne sejr blev forpurret af Meades ineffektive forfølgelse under tilbagetrækningen, hvilket tillod Lee og hans hær at flygte i stedet for at ødelægge dem fuldstændigt. Unionshæren undlod også at følge op på sin succes under Bristoe-felttoget og slaget ved Mine Run.
Det fald, der endte uheldigt. Meade led af intense politiske rivaliseringer inden for hæren, især med generalmajor Daniel Sickles, der forsøgte at diskreditere hans rolle i sejren ved Gettysburg.