Den 13. september 1959 debuterede Olympiacos i Europa mod Milano til EM 1959-60 og blev den første græske klub, der nogensinde spillede i de europæiske konkurrencer. Første kamp blev afholdt på Karaiskakis Stadion i Piraeus, og Olympiacos tog føringen med et mål med (1<unk>0), hvilket var det første mål nogensinde scoret af en græsk klub (og af en græsk spiller) i de europæiske konkurrencer. Milans dygtige målmand José Altafini udlignede kampen med en hovedbold i det 33. minut, efter en krydsning af Giancarlo Danova. Ilias Yfantis scorede et fremragende mål og gav Olympiacos føringen igen i spillets 45. minut, da han kontrollerede bolden mellem Cesare Maldini og og udløste en kraftig volley, der begravede bolden i bagsiden af nettet (2<unk>1). Altafini scorede sit andet mål igen med en hovedkamp (72. minut), efter et frispark fra Nils Liedholm. Kampen sluttede 2-2 med Olympiacos, der lavede en fantastisk præstation mod de italienske mestre.
, på trods af at de ikke havde nogen udenlandske spillere i deres roster, mens Milan havde fire udenlandske spillere i verdensklasse, såsom Altafini, Liedholm, Juan Alberto Schiaffino og Ernesto Grillo. I anden omgang vandt Milan 3<unk>1 (Giancarlo Danova 12', 26', 85'; 68') og kvalificerede sig til næste runde, på trods af Olympiacos' gode præstation især i anden halvleg.