Skriv en fortsættelse til dette afsnit - De Silvestro konkurrerede på fuld tid i IndyCar Series for HVM Racing for sæsonen 2010. Den 22. maj 2010 kvalificerede hun sig i 22. position til Indianapolis 500 i 2010.
- Hvad? Hun sluttede løbet på 14. plads, og vandt Indianapolis 500 Rookie of the Year. Hun fik en forbrændt højre hånd efter et ildfyldt sammenstød på Firestone 550 på Texas Motor Speedway den 5. juni 2010. Hendes hold kritiserede IndyCar-serien for deres reaktion på ulykken. For sæsonen startede de Silvestro 17 løb, sluttede ti, og indspillede to top-10-finisher, med en bedste afslutning på ottende i Mid-Ohio. Hun sluttede på 19. plads i seriens placering og var runner-up til Alex Lloyd for rookie of the year.