I den spansk-amerikanske krig i 1898 tog Mayagüez imod amerikanske tropper, der besatte den den 11. august uden kamp. Det universitet der senere blev University of Puerto Rico i Mayagüez, blev åbnet i 1911. Større ødelæggelser fandt igen sted i jordskælvet i San Fermín i 1918
- Hvad? I slutningen af det 20. århundrede udviklede byen en storstilet eksporthandel til USA, baseret på tunforarbejdning og tekstiler.