Den 30. marts 1981, mens Bush var i Texas, blev Reagan skudt.
Bush fløj straks tilbage til Washington D.C. Da hans fly landede, rådede hans rådgivere ham til at gå direkte til Det Hvide Hus med helikopter for at vise, at regeringen stadig fungerede. Bush afviste ideen, da han frygtede, at en sådan dramatisk scene risikerede at give indtryk af, at han søgte at usurpere Reagans beføjelser og privilegier. I løbet af Reagans korte periode med uarbejdsdygtighed var Bush formand for kabinetsmøder, mødtes med kongressledere og udenlandske ledere og informerede journalister, men han afviste konsekvent muligheden for at påberåbe sig det 25. forfatningsændring. Bushs håndtering af mordforsøget og dets eftervirkninger gjorde et positivt indtryk på Reagan, der kom sig og vendte tilbage til arbejde inden for to uger efter skyderiet. Fra da af havde de to mænd regelmæssig torsdagsmiddag i Det Ovale Kontor.