Fuldfør følgende sætning: Den 21. september 2016 slog Santana sit 150th karriere home run, gør det mod Kansas City Royals. I den regulære sæson slog Santana.259, 34 home runs, 87 RBI og.865 OPS. Han producerede 30 homeruns og 68 RBI, da han slog med venstre hånd. Santana scorede to homer i 2016 American League Championship Series mod Toronto Blue Jays. Han scorede også finalen i serien ved at fange en Troy Tulowitzki pop-up i forkert område, og sende indianerne til
World Series. Chicago Cubs besejrede Cleveland i World Series i syv kampe. Indianerne udøvede deres 12 millioner dollar option for 2017.