I 1957 blev Angelillo signeret af den italienske klub Internazionale af klubbens præsident på det tidspunkt, Angelo Moratti; han debuterede i Serie A med klubben den 8. september 1957, i en 0<unk>0 hjemmeligning mod Torino, og scorede 16 mål i sin første sæson.
- Hvad? Fra 1957 til 1961 spillede han 127 kampe med "Nerazzurri" og scorede 77 gange. I Serie A spillede han i 113 kampe og scorede 68 mål for Internazionale, hvor han også var kaptajn.