Han er en af verdens største filmstjerner. Han er blevet rost af kritikerne for sine portrætter af manuskriptforfatter-regissør Alice Wood i Ed Wood, undercover FBI-agent Joseph D. Pistone i Donnie Brasco, J. M. Barrie i Finding Neverland, og Boston gangster Whitey Bulger i Black Mass. Depp er den tredje højest indtjenende skuespiller verden over, da film med Depp har indtjent over US $ 3,7 milliarder på box office i USA og over US $ 10 milliarder på verdensplan. Han er blevet opført i 2012 Guinness World Records som verdens højest betalte skuespiller, med indtjeninger på US $ 75 millioner.
1980'erne