Skriv en fortsættelse til dette afsnit - I 1937 havde Moorehead sluttet sig til Orson Welles' Mercury Players, som en af hans hovedartister sammen med Joseph Cotten. (I en optræden på "The Dick Cavett Show" den 19. februar 1973 afslørede hun, at hun i 1922 tilfældigvis havde mødt Welles (15 år yngre), da han var blot syv år gammel på Waldorf-Astoria Hotel i New York City.) Hun optrådte i hans "The Mercury Theatre on the Air" radio tilpasninger, og havde en regelmæssig rolle overfor Welles i serien "The Shadow" som Margo Lane. I 1939 flyttede Welles Mercury Theatre til Hollywood, hvor han begyndte at arbejde for RKO Pictures. Flere af hans radioproducenter sluttede sig til ham, og Moorehead fik sin filmdebut som mor til sin egen karakter, Charles Foster Kane, i "Citizen Kane" (1941), der af de fleste filmkritikere betragtes som en af de bedste film, der nogensinde er lavet. Moorehead var med i Welles' anden film, "The Magnificent Ambersons" (1942), og modtog New York Film Critics Award og en Oscar-nominering
for hendes præstation. Hun optrådte også i "Journey Into Fear" (1943), en Mercury filmproduktion.