Skriv en fortsættelse til dette afsnit - I begyndelsen af Anden Verdenskrig, fra maj til juni 1940, var han den yngste franske general. Han ledte sin division under slaget om Frankrig, i slagene ved Rethel, Champagne-Ardenne og Loire og indtil våbenhvilen den 22. juni 1940. Under Vichy-regimet forblev han i våbenhvilen hæren, først i regionale kommandoposter, derefter som øverstbefalende for tropper i Tunesien. Efter landgangen af de allierede styrker i Nordafrika den 11. november 1942 invaderede tyskerne den frie zone; de Lattre, kommandør for den 16. militære division i Montpellier, nægtede ordrerne om ikke at kæmpe mod tyskerne og var den eneste aktive general, der beordrede sine tropper til at modsætte sig invadenterne. Han blev arresteret, men undslap og flygtede til Charles de Gaulles Frie Frankrig i slutningen af 1943. Fra 1943 til 1945 var han en af de øverste ledere i Befrielseshæren, der kommanderede de styrker, der landede i det sydlige Frankrig den 15. august 1944.
Derefter kæmpede de op til floderne Rhinen og Donau. Han var den eneste franske general i Anden Verdenskrig, der kommanderede et stort antal amerikanske tropper, da det amerikanske XXI Korps var knyttet til hans første hær under slaget ved Colmar Pocket. Han var også den franske repræsentant i Berlin den 8. maj 1945, sammen med Eisenhower, Zhukov og Montgomery.