Under den tyske invasion af Polen, som startede Anden Verdenskrig, blev Leżajsk den 13. september 1939 erobret af Wehrmacht. Derefter kom den tyske "Einsatzgruppe I" ind i byen for at begå forskellige grusomheder mod befolkningen. Den 3. november 1939 gennemførte det tyske sikkerhedspoliti massearrestationer af lokale polakker som en del af "Intelligenzaktion". Polerne blev derefter enten fængslet i det lokale fængsel eller massakreret på den lokale kirkegård. Blandt de massakrerede polakker var lærere, skoleledere, præster og militære officerer. Polen fra Leżajsk var også blandt ofrene for den store Katyn-massakre, begået af russerne i april-maj 1940. Under den tyske besættelse
, var Hæren meget aktiv i området. Siden maj 1940 blev den polske underjordiske avis "Odwet" distribueret i Leżajsk af den polske modstandsbevægelse. Den 28. maj 1943 skød tyskerne 43 indbyggere i byen. Leżajsk blev erobret af Hjemmearméen den 27. juli 1944.