Klubben blev dannet i 1926 og fik relativt få succeser i sine tidlige år, idet den vandt en Coppa Italia i 1962. Napoli oplevede derefter øget succes i 1980'erne, efter at klubben erhvervede Diego Maradona. Under sin tid i Napoli hjalp Maradona holdet med at vinde flere trofæer, hvilket førte til, at klubben pensionerede sin nummer 10-trøje. I løbet af denne periode vandt Napoli deres eneste liga titler i 1987.
og 1990. Efter hans afgang kæmpede Napoli imidlertid økonomisk og udholdt flere nedskæringer, før de blev grundlagt igen i 2004 af filmproducenten Aurelio De Laurentiis. Under hans ledelse har klubben stabiliseret sig, hvilket har ført til fornyet succes på banen, hvor de vandt Coppa Italia-titlerne i 2012, 2014 og 2020.