Fred Duesenberg designede også Duesenberg motorerne til racerbiler, der vandt de tre Indianapolis 500-mile løb: 1924 løbet med fører Lora L. Corum og erstatningsfører Joe Boyer; 1925 løbet
med føreren Pete DePaolo og stedfortræder Norman Batten; og løbet i 1927 med George Sanders i en Duesenberg-bygget bil ejet af Bill White. I 1925 blev en Duesenberg racerbil med Pete DePaolo som fører den første Indianapolis 500-mile vinder med et gennemsnit på mere end. I 1926 sluttede DePaulo på femtepladsen i det regnforkortede løb, mens den anden Duesenberg-teambil, der blev kørt af rookie-køreren Ben Jones, oplevede mekaniske problemer og styrtede før slutningen af løbet. Duesenberg holdet fortsatte med at placere i top ti i 1928 og 1929 Indianapolis 500-mile løb. I løbet i 1928 kørte Fred Frame en Duesenberg racer til en ottendeplads, mens Jimmy Gleason kørte en Duesenberg holdbil til en femtendeplads. I løbet i 1929 blev holdets resultater forbedret med Gleason som tredje og Freddy Winnai som femte.