Skriv en fortsættelse til dette afsnit - I 2015 støttede Humphrey Ohio guvernør John Kasich til præsident i 2016. Under de republikanske præsidentvalg i 2016 var Humphrey en leder af bestræbelserne på at forsøge at blokere Donald Trump fra at sikre nomineringen på den republikanske nationale konvention.
- Hvad? Han udtalte: "Jeg ville kun stemme på Hillary [med henvisning til Hillary Clinton, den demokratiske kandidat] i tilfælde af en meget tæt kamp. I mellemtiden håber jeg, at den republikanske ledelse i det lange, lange løb vil vise mod og princip til at fordømme Trump og kræve, at han opgiver nomineringen eller står over for en genindkaldelse af konventet". Den 6. november 2016, to dage før valget, støttede Humphrey officielt Clinton. Samme måned forlod Humphrey det republikanske parti og blev uafhængig.