For 2010-sæsonen følte han, at Penske havde nået potentialet i sin aldrende Dallara-Honda bil, og frygtede, at andre hold ville udnytte dette for at lukke præstationsgabet. Castroneves vandt det første Indy Grand Prix i Alabama for at udvide sin rekord for at vinde et løb til ti lige sæsoner. Efter at have kvalificeret sig på pole position til Indianapolis 500
En p-stop satte ham på niende. Fem løb senere, på Honda Indy Edmonton, var Castroneves den første til at afslutte, men blev degraderet til tiende, efter at han blev anset for at have blokeret sin holdkammerat Power. Han vandt to løb i træk, på Kentucky Speedway og Motegi, før han sluttede sæsonen med en femte på Homestead-Miami. Med 531 point var Castroneves fjerde i kørernes placering.