I december 2007 begyndte Witherspoon at arbejde med Vince Vaughn, der filmede ferie komedien Fire Juleaften, en historie om et par, der skal tilbringe deres juledag forsøger at besøge alle fire af deres skilsmisse forældre. Filmen blev udgivet i november 2008. På trods af at være panned af kritikerne, blev filmen en boksekasse succes, tjente mere end $ 120 millioner indenlandsk og $ 157 millioner verden over. I 2009 medvirkede Witherspoon med Susan Murphy, hovedpersonen i DreamWorks 'computer-animerede film Monsters vs. Aliens, udgivet i marts 2009, bliver hendes største hit på det tidspunkt. Hun også co-produceret Legally Blonde spin-off Legally Blondes, med hovedrollerne Milly og Becky Rosso.
November 2008