Isabel dos Santos vendte tilbage fra London i begyndelsen af 1990'erne for at slutte sig til sin far i Luanda og begyndte at arbejde som projektlederingeniør for Urbana 2000, et datterselskab af Jembas Group, der havde vundet en kontrakt om at rense og desinficere byen. Efter det oprettede hun en lastbilvirksomhed. Den udbredte brug af walkie-talkie-teknologi banede vejen for hendes efterfølgende forayr i telekommunikation. I 1997 begyndte hun sin første virksomhed, åbnede Miami Beach Club, en af de første natklubber og strandrestauranter på Luanda Island.
Portugal