Den anden sæson begynder otte timer efter flugt, med fokus hovedsageligt på de otte flygtninge. Seriens skaber Paul Scheuring beskriver den anden sæson som "The Fugitive times eight" og sammenligner den med "den anden halvdel af The Great Escape". Fugitiverne deler sig op og rejser til steder over hele landet med myndighederne tæt bag dem, mens de hver især forfølger deres individuelle mål. Brad Bellick bliver fyret fra fængslet, hvor han arbejdede som hovedvagt og jager efter indsatte selv for belønningen penge. Flere af de flygtede genforenes i jagten på en stor gemme af penge begravet for længe siden af en anden Fox River indsat, Charles Westmoreland.
Halvdelen