Efter sin tilbagevenden til USA i midten af 1942 deltog Wilkes på Naval War College, hvorefter han blev kommanderende officer på den nye lette krydser, der førte hende til Middelhavet for at deltage i invasionen af Sicilien i juli 1943. Fra august 1943 havde kontreadmiral Wilkes kommandoer over amfibiestyrker i England og Frankrig, hvor han spillede en vigtig rolle i forberedelserne til invasionen af Normandiet i juni 1944 og
Invasionen af Sydfrankrig to måneder senere. Da den allierede land offensiv flyttede ind i Tyskland, var Wilkes ansvarlig for amerikanske havne og baser i Frankrig, materielt at hjælpe offensiven med hans ledelse af logistik.