Han tabte til sidst sin titel i 1985 til Garry Kasparov, hvis aggressive taktiske stil var i skarp kontrast til Karpovs positionelle stil. De to kæmpede fem utroligt tætte verdensmesterskabsmatcher, Verdensmesterskabet 1984 (kontroversielt afsluttet uden resultat med Karpov førende +5 −3 =40), Verdensmesterskabet 1985 (hvor Kasparov vandt titlen, 13<unk>11), Verdensmesterskabet 1986 (med snæver sejr af Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2), Verdensmesterskabet 1987 (draw 12<unk>12, Kasparov bevarer titlen) og Verdensmesterskabet 1990
(igen tæt vundet af Kasparov, 121⁄2 <unk> 111⁄2).