I juni 1916 valgte Republikanernes nationalkonvention Hughes som et kompromis mellem de konservative og de progressive fløj af partiet. Hughes besejrede John W. Weeks, Elihu Root og flere andre kandidater ved den tredje afstemning på konventet. Mens konservative og progressive republikanere var blevet delt i valget i 1912 mellem kandidaturerne fra den siddende præsident William Howard Taft og tidligere præsident Theodore Roosevelt, forenede de sig stort set omkring Hughes i hans forsøg på at vælte Wilson. Hughes er fortsat den eneste nuværende eller tidligere højesteretsdommer, der tjener som et større partis præsidentkandidat. Wilson blev gennomineret ved den demokratiske nationalkonvention i 1916
et par dage senere, uden modstand. Mens Wilson's vicepræsident Thomas R. Marshall blev gennomineret, var Hughes's running mate Charles W. Fairbanks, der havde været Theodore Roosevelts vicepræsident i hans anden periode.