Skriv en fortsættelse til dette afsnit - Da Karl blev konge af Spanien, var Spaniens oversøiske besiddelser i den nye verden baseret på Caribien og det spanske fastland og bestod af en hurtigt faldende indfødte befolkning, få ressourcer af værdi for kronen og en sparsom spansk bosættende befolkning. Situationen ændrede sig dramatisk med ekspeditionen af Hernán Cortés, der med alliancer med bystater fjendtligt indstillet over for aztekerne og tusindvis af indfødte mexicanske krigere erobrede aztekernes rige
I 1521. Efter det mønster der blev indført i Spanien under Reconquistaen og i Caribien, de første europæiske bosættelser i Amerika, opdelte erobrere den indfødte befolkning i private ejendomme, "encomiendas", og udnyttede deres arbejdskraft. Det centrale Mexico og senere Inkariget i Peru gav Spanien en stor ny indfødte befolkning til at konvertere til kristendommen og regere som vasaller af kronen. I 1524 oprettede Karl Indiernes Råd for at føre tilsyn med alle Kastiliens oversøiske besiddelser. Charles udnævnte en vicekonge i Mexico i 1535, der afgrænsede den kongelige styring af det høje hof, "Real Audiencia", og skatteembedsmænd med den højeste kongelige embedsmand. Efter erobringen af Peru udnævnte Karl i 1542 ligeledes en stedfortræder. Begge embedsmænd var under Indierådets jurisdiktion. Karl udstedte de nye love i 1542 for at begrænse erobrergruppens magt til at danne et aristokrati, der kunne udfordre kronen.