De katolske konger havde udviklet en strategi med ægteskaber for deres børn for at isolere deres gamle fjende: Frankrig. De spanske prinsesser giftede sig med arvingerne til Portugal, England og Habsburg. Efter den samme strategi besluttede de katolske monarker at støtte det aragonske hus i Napoli mod Karl VIII af Frankrig i de italienske krige, der begyndte i 1494. Ferdinands general Gonzalo Fernández de Córdoba overtog Napoli efter at have besejret franskmændene i slaget ved Cerignola
og slaget ved Garigliano i 1503. I disse kampe, der etablerede den spanske Tercios' overherredømme på de europæiske slagmarker, fik Spaniens kongers styrker et ry for uovervindelighed, der ville vare indtil midten af det 17. århundrede.