Barry Zito tilbragte to sæsoner med A's, efter de byttede Hudson og Mulder. I 2006 sæsonen, Zito sluttede med en 16-10 rekord, 3.83 ERA, og 151 strikeouts til at hjælpe lede A's til en AL West titel. Zito havde en stærk udflugt for A's i Game 1 af ALDS, da han kun opgav et løb i otte innings for at føre A's til en 3-2 sejr over Minnesota Twins i Game 1. A's endte med at vinde de næste to kampe og sejrede over Twins og kom videre til 2006 ALCS for første gang siden
1992, og vandt også deres første postseason serie siden 1990. Zito tog bakken for Game 1 af ALCS mod Detroit Tigers, men gav op fem løb i 3,2 innings, da A's faldt til Tigers 5-1. A's endte med at tabe de næste tre kampe og blev fejet af Tigers i ALCS.