Skriv en fortsættelse til dette afsnit - Indbyggerne i Sepphoris ikke deltage i oprøret
mod romersk herredømme i 66 e.Kr. Den romerske legat i Syrien, Cestius Gallus, dræbte omkring 2.000 "banditter og oprørere" i området. Den jerusalemitiske Josefus, søn af Jerusalems præstelige elite, var blevet sendt nordpå for at rekruttere galilæerne til oprørets flok, men det lykkedes ham kun delvis. Han foretog to forsøg på at erobre Sepphoris, men mislykkedes med at erobre den, den første gang på grund af hård modstand, den anden fordi en garnison kom for at hjælpe med byens forsvar. Omkring oprørets tid havde Sepphoris et romersk teater <unk> i senere perioder, badehuse og mosaikgulve med menneskelige figurer. Sepphoris og Jerusalem kan opfattes som symbol på en kulturel kløft mellem dem, der forsøgte at undgå enhver kontakt med den omkringliggende romerske kultur, og dem, der inden for visse grænser var parate til at adoptere aspekter af den kultur. Afvist af Sepphoris og tvunget til at slå lejr uden for byen, gik Josefus videre til Jotapata, som tilsyneladende var interesseret i oprøret, <unk> Belejringen af Yodfat sluttede den 20. juli 67 e.Kr. Byer og landsbyer, der ikke gjorde oprør, blev skånet, og i Galilæa var de i flertal. Mønter prægnet i byen på tidspunktet for det store oprør havde inskriptionen "Neronias" og "Eirenopolis", "Fredens by". Efter oprøret bar mønterne afbildninger af laurbærkranser, palmer, caduceuser og bygørne, som forekommer på jødisk mønter, omend ikke udelukkende.