Et årti senere, i den mexicansk-amerikanske krig (1846-1848), foretog marinesoldaterne deres berømte angreb på Chapultepec Palace, der overså Mexico City, deres første store ekspeditionsforsøg. Da det ville være en lang og måske umulig opgave at marchere til Mexico City, gjorde en kombineret styrke (med omkring 200 marinesoldater) under generalmajor Winfield Scott landgang
syd for Veracruz den 9. marts 1847 og erobrede byen den 29. marts. Derfra kæmpede de sig vej til Mexico City og begyndte deres angreb den 13. september. Marinesoldaterne fik til opgave at rydde Chapultepec Castle, "Hallerne af Montezuma", hvor de skære ned de mexicanske farver og kørte op Flag of the United States. Den høje dødelighed blandt officerer og underofficerer er mindet om i uniformens "blodstrimler", såvel som linjen "Fra Montezumas haller" i Marines' Hymn. Marinesoldater blev senere sat på vagt ved paladset, og kaptajn Jacob Zeilin, en fremtidig kommandant, blev gjort til militærguvernør. Marinesoldaterne tjente også som en del af flådens blokade af Mexico, der med succes forhindrede, at oversøiske våben og ammunition nåede de mexicanske styrker, og som en del af California Battalion under major Archibald H. Gillespie; engagementer omfattede slagene ved Monterey, Los Angeles, Dominguez Rancho, San Pasqual, Rio San Gabriel, La Mesa og 2nd Tabasco. Andre slag omfattede 1., 2. og 3. Tuxpan, der erobrede La Paz, forsvarede La Paz, Mulege og erobrede og forsvarede San José del Cabo.