Skriv en fortsættelse til dette afsnit - I befriernes borgerkrig
I den romerske krig mellem 43 og 42 f.Kr. sluttede Kleopatra sig til det romerske anden triumvirat, der blev dannet af Cæsars barnebarn og arving Octavianus, Marcus Antonius og Marcus Aemilius Lepidus. Efter deres møde i Tarsos i 41 f.Kr. havde dronningen en affære med Antonius. Han gennemførte henrettelsen af Arsinoe på hendes anmodning og blev i stigende grad afhængig af Kleopatra for både finansiering og militær bistand under hans invasioner af det partiske rige og kongeriget Armenien. Donationerne af Alexandria erklærede deres børn Alexander Helios, Cleopatra Selene II og Ptolemaios Philadelphus herskere over forskellige tidligere territorier under Antonius' triumviral myndighed. Denne begivenhed, deres ægteskab og Antonius' skilsmisse fra Octavians søster Octavia Minor førte til den sidste krig i den romerske republik. Octavian engagerede sig i en propaganda krig, tvang Antonius' allierede i det romerske senat til at flygte fra Rom i 32 f.Kr., og erklærede krig mod Cleopatra. Efter at have besejret Antonius og Kleopatras flåde i slaget ved Actium i 31 f.Kr. invaderede Octavians styrker Egypten i 30 f.Kr. og besejrede Antonius, hvilket førte til Antonius' selvmord. Da Kleopatra fik at vide at Octavianus planlagde at tage hende med til sin romerske triumfprocession, begik hun selvmord ved at forgifte sig, i modsætning til den populære opfattelse at hun var blevet bidt af en asp.