Skriv en fortsættelse til dette afsnit - I 1499 indledte Ludvig XII af Frankrig den anden italienske krig, invaderede Lombardiet og erobrede hertugdømmet Milano. Han nåede derefter frem til en aftale med Ferdinand I af Spanien om at dele Napoli. I 1502 havde de kombinerede franske og spanske styrker overtaget kongeriget; uenigheder om delingsbetingelserne førte til en krig mellem Ludvig og Ferdinand. I 1503 blev Ludvig besejret i slaget ved Cerignola.
og slaget ved Garigliano, blev tvunget til at trække sig tilbage fra Napoli, som blev efterladt under kontrol af den spanske vicekonge, Gonzalo Fernández de Córdoba. I mellemtiden forsøgte pave Alexander 6. at skære en borgia-stat ud af Romagna ved hjælp af Cesare Borgias bestræbelser.