Patterson blev udnævnt til generalmajor for frivillige ved udbruddet af den mexicansk-amerikanske krig og kommanderede 2. division, besættelsesarmeen, under Tampico-ekspeditionen. Han blev overvejet til kommandoen over ekspeditionen til Veracruz, som til sidst gik til Winfield Scott. Han blev dog placeret i kommandoen over ekspeditionens Frivillige Division og så handling under
Belejringen af Veracruz og i slaget ved Cerro Gordo, hvor han blev såret. Han ledte den amerikanske jagt på den mexicanske hær og var den første til at træde ind i Jalapa. Mens den amerikanske hær var stationeret i Jalapa, vendte Patterson tilbage til USA med andre frivillige enheder, hvis ansættelsestid var udløbet. Han genoptog derefter sine forretningsinteresser i Pennsylvania, hvor han købte 30 bomuldsmøller og blev ret velhavende. Patterson blev en af de største mølleejere i USA og var stærkt involveret i sukkerraffinaderier og bomuldsplantager. Han var igen en indflydelsesrig figur i Philadelphias politik.