Hans arbejde på det emne, der sædvanligvis omtales som fluxioner eller kalkulus, ses i et manuskript fra oktober 1666, er nu offentliggjort blandt Newtons matematiske papirer. Forfatteren af manuskriptet De analysi per aequationes numero terminorum infinitas, sendt af Isaac Barrow til John Collins i juni 1669, blev identificeret af Barrow i et brev til Collins i august samme år som "[...] af et ekstraordinært geni og dygtighed i disse ting". Newton blev senere involveret i en tvist med Leibniz om prioritet i udviklingen af kalkulus (Leibniz<unk>Newton-kontroversen). De fleste moderne matematikere mener, at Leibniz og Leibniz udviklede sig uafhængigt, selv om med forskellige matematiske lejligheder. Newton udgav i sin sidste bog i 1684, "Hvilket er den første, der har givet en fuldstændig beskrivelse af den matematiske metode for den teoretiske udredning af de kvantitære værdier, der er baseret på Newton's teori, og som er blevet udført i 1684", og "hvilket er den eneste måde, hvorpå den britiske matematikere har ud
Newton og Leibniz