Duesenberg-kørere fortsatte med at forbedre deres præstationer og dominerede de årlige Indianapolis 500-mile løb i 1920'erne. I 1920 vandt Tommy Milton og Jimmy Murphy den tredje og fjerde plads i Duesenberg-kørerne i Indianapolis 500. I løbet i 1921 var der otte racerbiler bygget af Duesenberg. Duesenberg holdbil, kørt af Roscoe Sarles, sluttede på andenpladsen. Duesenberg-byggede racerbiler tog otte af de første ti pladser i Indianapolis 500-mile race i 1922, herunder den vindende bil, kørt af Murphy, og den andenplads finisher, kørt af rookie Harry Hartz. Indianapolis 500 i 1923
var et lavpunkt for Duesenberg teamet. Wade Morton, Duesenberg holdets kører, startede som nummer 24 på banen, men sluttede som nummer 10. Duesenberg-byggede racerkører vandt tre ud af fire Indianapolis 500-mile løb mellem 1924 og 1927. Føreren Lora L. Corum og stedfortræderkøreren Joe Boyer vandt løbet i 1924; føreren Pete DePaolo og stedfortræderkøreren Norman Batten vandt løbet i 1925; og George Sanders vandt løbet i 1927 i en Duesenberg-bygget bil ejet af Bill White. I 1925 kørte DePaolo på en Duesenberg og blev den første vinder af Indianapolis 500 med et gennemsnit på mere end 400 km. I løbet 1926 sluttede DePaulo på femte plads i et regnforkortet løb, mens den anden Duesenberg-teambil, kørt af rookie-køreren Ben Jones, oplevede mekaniske problemer og styrtede før slutningen af løbet. Duesenberg holdet fortsatte med at placere i top ti i 1928 og 1929 Indianapolis 500-mile løb. I løbet i 1928 kørte Fred Frame en Duesenberg racer til en ottendeplads, mens Jimmy Gleason kørte en Duesenberg holdbil til en femtendeplads. I løbet i 1929 blev holdets resultater forbedret med Gleason som tredje og Freddy Winnai som femte.