Efter hans salg af Marlins, Henry ledte et køb af Boston Red Sox med partnere Tom Werner og New York Times Company fra Yawkey Trust ledet af John Harrington. Henry, som hoved ejer og Werner, som formand, samlede et front office team ledet af Larry Lucchino med det udtrykkelige mål at "bryde Bambino's Forbandelse". Han hyrede også baseball sabermetrics pioner Bill James, hvis arbejde blev bredt kendt efter udgivelsen af "Moneyball" i 2003. Henry opnåede sit mesterskab mål i 2004 World Series, mod sin tidligere barndom favorit Cardinals, og slog Cardinals igen i 2013. Holdet vandt også 2007 World Series mod en franchise, som Henry havde pre-udvidelse involvering, Rockies, og
2018 World Series mod Dodgers. Henry er også ansvarlig for at redde Fenway Park fra den ødelæggende kugle. De tidligere Red Sox ejere havde planlagt at bygge en ny Fenway Park ved siden af, men Henry valgte at beholde og renovere (inklusive nye sæder over Green Monster) den nuværende Fenway Park, som fejrede sit hundrede år i 2012.