Under Anden Verdenskrig blev Thessaloniki stærkt bombarderet af fascistisk Italien (med 232 døde, 871 sårede og over 800 bygninger beskadiget eller ødelagt i november 1940 alene), og efter at italienerne havde fejlet i deres invasion af Grækenland
, faldt den til nazistiske Tysklands styrker den 8. april 1941 og blev besat af tyskerne. Nazisterne tvang snart de jødiske indbyggere i en ghetto nær jernbanen og den 15. marts 1943 begyndte deportationen af byens jøder til Auschwitz og Bergen-Belsen koncentrationslejre. De fleste blev straks sendt til gaskamrene. Af de 45.000 jøder, der blev deporteret til Auschwitz, overlevede kun 4%.