Fuldfør følgende sætning: To brødre fra Thessaloniki, de hellige Kyrillos og Methodios, blev udvalgt til at omvende slaverne til kristendommen fordi de var fortrolige med det slaviske element i området. Efter Basil II's felttog vendte hele Makedonien tilbage til den byzantinske stat. Efter det fjerde korstog i 1203-1204 blev der etableret et kortvarigt korstogsrig, Kongeriget Thessaloniki, i regionen. Det blev underkastet af medstifteren af det græske despotat Epirus, Theodore Komnenos Doukas i 1224, da det græske Makedonien og byen Thessaloniki var hjertet af det kortvarige Thessaloniki-imperium. Efter at være vendt tilbage til det genoprettede byzantinske rige kort tid efter, forblev Græsk Makedonien i byzantinske hænder indtil 1340'erne, da hele Makedonien (undtagen Thessaloniki og muligvis Veria) blev erobret af den serbiske hersker Stefan Dušan. Efter den
Slaget ved Maritsa (1371), blev byzantinsk styre genoprettet i de østlige regioner, herunder Serres. I løbet af 1380'erne blev regionen gradvist erobret af de fremrykkende osmannere, hvor Serres holdt ud indtil 1383, og Thessaloniki indtil 1387. Efter et kort byzantinsk interval i 1403-1430 (i løbet af de sidste syv år, hvor byen blev overgivet til venetianerne), vendte Thessaloniki og dets umiddelbare omgivelser tilbage til osmannerne.