Efter at valget i 2013 ikke gav et endeligt resultat, og efter forhandlinger mellem partiledere, gav præsident Giorgio Napolitano Letta opgaven med at danne en national enhedsregering, der bestod af hans eget PD, det centrum-højreparti People of Freedom (PdL) og det centristiske parti Civic Choice, for at afbøde de økonomiske og sociale kriser, der optog Italien som følge af den store recession. Efter en aftale mellem parterne trådte Letta tilbage som vicesekretær for PD og blev udnævnt til Italiens premierminister den 28. april 2013. Hans regering forsøgte at fremme den økonomiske genopretning ved at sikre en finansieringsaftale fra Den Europæiske Union for at lindre ungdomsarbejdsløsheden, og afskaffede også statsfinansieringen af politiske partier, noget, der blev set som et vendepunkt for italiensk politisk politik, der i årevis havde været afhængig af offentlige midler. Letta stod også over for de tidlige stadier af den europæiske migrantkrise, herunder det dødeligste skibskred
Som svar på dette iværksatte Letta operationen Mare Nostrum med henblik på at patruljere de maritime grænser og redde migranter.