Den religiøse reformation udbrød i voldsomme optøjer i august 1566, ligesom i andre dele af Nederlandene. Regenten Margareta, hertuginde af Parma, blev fejet til side, da Filip 2. sendte hertugen af Alba i spidsen for en hær den følgende sommer. Da firsårskrigen brød ud i 1568, kollapsede handelen mellem Antwerpen og den spanske havn Bilbao og blev umulig. Den 4. november 1576 plyndrede spanske soldater byen under det såkaldte spanske raseri.
7.000 borgere blev massakreret, 800 huse blev brændt ned, og over 2 millioner pund i skade blev forårsaget.