I begyndelsen af borgerkrigen blev han udnævnt til kaptajn i det 10. Indiana Infanteri og blev forfremmet til oberst på mindre end en måned. Han kommanderede en brigade i Army of the Ohio i slaget ved Mill Springs i 1862 og blev forfremmet til brigadegeneral den 24. marts 1862 baseret på hans handlinger der. General Manson blev såret i låret og taget til fange af de konfødererede styrker i slaget ved Richmond, Kentucky. Han blev byttet to måneder senere og kæmpede Morgan på hans raid i Ohio. I løbet af to måneder steg Manson fra brigade til division og derefter til kommandoen over XXIII Korps. Han ledte korpset under Knoxville-felttoget og så handling på Campbell's Station og Knoxville. General Manson vendte tilbage til brigadekommando i Army of the Ohio under Atlanta-kampagnen og blev alvorligt såret i slaget ved Resaca
Georgia.