I slutspillet i 2005 var Pierzynski en stor spiller for White Sox. I Game 1 af ALDS mod den forsvarende mester Red Sox, Pierzynski ville starte White Sox ud stærk med en 3-run homer i den første inning ud af Matt Clement. Han ville tilføje et andet homerun i bunden af den 8. af Bronson Arroyo for at hjælpe med at føre White Sox til en blisterende 14 til 2 sejr. Pierzynski sluttede spillet 3-3 med 4 RBIs. Pierzynski også ramte en dobbelt og scorede en forsikring løbe i toppen af den 9. inning som White Sox besejrede Red Sox 5 til 3 for at sikre serien og gå videre til ALCS
- Hvad? Måske Pierzynskis største og mest kendte spil kom i Game 2 af ALCS mod den daværende Los Angeles Angels of Anaheim. 0<unk>1 i serien og spillet bundet til 1<unk>1 i bunden af den 9. inning, Pierzynski berømt slået ud på en lav bold i jorden fra Kelvim Escobar. Da de troede, at de havde afsluttet inning, fortsatte englene med at gå ud af banen; dog bemærkede, at hjemmeplade dommer Doug Eddings ikke havde foretaget udkaldet, løb Pierzynski ned ad linjen til første base og blev kaldt sikker. Angels-fanger Josh Paul og manager Mike Scioscia argumenterede med Eddings, men samtalen stod, og Pierzynski blev erstattet af Pablo Ozuna, der straks stjal anden base. Joe Crede ville afslutte kampen med en walk-off-dobbel for at tie serien til 1-1. White Sox tabte ikke igen, og vandt de næste 3 kampe i Anaheim for at komme videre til deres første World Series siden 1959. White Sox ville derefter feje Houston Astros for at vinde deres første mesterskab i 88 år, hvilket gav Pierzynski sin første ring. Pierzynski slog.262 med 3 homeruns og 9 RBI, og fangede alle 11 kampe for White Sox under deres mesterskab.