Del af Sickles' Excelsior Brigade deltog New Yorks 72. i mange af krigens mest betydningsfulde slag. Transporteret til Washington, DC, blev medlemmerne af dette regiment i første omgang knyttet til Division of the Potomac (Sickles' Brigade), og blev tildelt til at forsvare byen, før de deltog i Unionshærens ekspedition til nedre Maryland (15. september - 2. oktober 1861). De blev derefter omplaceret som Sickles' Brigade til U.S. Army of the Potomac i oktober som en del af divisionen under kommando af brigadegeneral Joseph Hooker. Deres næste betydelige udstationering kom som en del af den amerikanske hærs tredje korps, anden division, da de deltog i Unionshærens fremrykning på Manassas, Virginia (10 marts 1862), ekspeditionen fra Dumfries til Fredericksburg, erobring af butikker (18 marts) og rekognoscering fra Liverpool Point til Stafford Court House og efterfølgende operationer der (4. april). Tildeles Peninsula-kampagnen, deltog de derefter i belejringen af Yorktown, Virginia (5. april - 4. maj 1862) og pådrog sig store tab i Slaget ved Williamsburg (5. maj). Da slaget var forbi, var næsten 200 medlemmer af regimentet blevet dræbt eller såret, en tabsrate, som regimentet ikke ville opleve igen i resten af krigen. Derefter deltog regimentet i Slaget ved Seven Pines/Fair Oaks (31. maj - 1. juni) og derefter i Slaget ved Oak Grove (25. juni), Peach Orchard og
Savage's Station (29. juni), White Oak Swamp og Glendale (30 juni) og Malvern Hill (1. juli og 5. august). Overført fra halvøen i efteråret 1862 så regimentet tung handling i Unionens Manassas Station Operations (august 25-27) og det andet slag ved Bull Run (august 28-30).