Den 1. maj kæmpede regimentet ved
Slaget ved Port Gibson, hvor det og 3. Missouri Infantry Regiment angreb Unionens linje i et forsøg på at vende fjendens udsatte flanke. Men de to regimenter missede at ramme Unionens linje på flanken og ramte i stedet et område med større støtte. Efter hårde kampe blev de to regimenter tvunget til at trække sig tilbage. Den 16. maj deltog regimentet i et stort angreb i slaget ved Champion Hill. Det konfødererede angreb ved Champion Hill erobrede to vigtige kampfeltet træk, men Unionens forstærkninger og mangel på ammunition tvang mændene til at trække sig tilbage. Efter at være blevet slået i slaget ved Big Black River Bridge den 17. maj, gik regimentet ind i forsvaret af Vicksburg, Mississippi. Under belejringen af Vicksburg hjalp regimentet med at afvise Unionens angreb den 19. og 22. maj. Den 25. juni og 1. juli modsatte regimentet sig Unionens forsøg på at bryde de konfødererede linjer ved at detonere sort krudt under de konfødererede forsvarsanlæg. Den konfødererede garnison i Vicksburg overgav sig den 4. juli, og mændene i 5. Missouri Infanteri blev løsladt. Efter at være blevet udvekslet, blev 5. Missouri Infanteri kombineret med 3. Missouri Infanteri for at danne 3. og 5. Missouri Infanteri Regiment (Consolidated); 5. Missouri Infanteri ophørte med at eksistere som en separat enhed.