Skriv en fortsættelse til dette afsnit - Alonso blev underskrevet for at køre for Alpine F1 Team for sæsonen, sammen med Esteban Ocon, med Renault har rebranded holdet under sit nye navn. I forberedelse til sin tilbagevenden til Formel 1 gennemførte Alonso fire testdage kørende Renault R.S.18 og toppede tidskortene i efter 2020-sæsonen unge køreres testkørsel Renault R.S.20 for Renault. I sit første løb med Alpine, blev Alonso tvunget til at trække sig tilbage efter plastik rester kom ind i hans bremse kanal. På 2021 Emilia Romagna Grand Prix
Han sluttede på P11 efter at have kvalificeret sig til P15, med holdkammeraten Ocon, der sluttede foran i P10, men begge blev opgraderet en position efter at Kimi Räikkönen blev straffet, hvilket gav Alonso sine første point i sæsonen. Ved det ungarske Grand Prix i 2021 førte Alonso midlertidigt løbet, før han stoppede og faldt til fjerde, foran Lewis Hamilton. Teammate Ocon krediterede Alonsos forsvar mod Hamilton med at gøre det muligt for ham at opnå sin første sejr i løbet. I august 2021 påberåbte Alonso sig en mulighed for at forlænge sin kontrakt for sæsonen.