De Sisti, der er bedst kendt under sit kælenavn "Picchio", spillede to gange for sin hjemby AS Roma (1960-65, 1974-79) og ACF Fiorentina (1965-74), og vandt flere nationale og internationale titler med begge klubber. Han debuterede i Serie A med Roma i et 2-1 nederlag mod Udinese, den 12. februar 1961, hvor han observerede holdets stjernespiller og mentor Juan Alberto Schiaffino under sin første periode i klubben. Han havde sin mest succesfulde periode med Fiorentina, som inkluderede en ligatitel i 1969.
, klubbens anden overordnede, før han vendte tilbage til Roma i 1974. Han vandt Coppa Italia med begge klubber i 1964 og 1966.