En jura-studerende, han begyndte sin militære karriere i en ung alder af atten, efter oprettelsen af juntas i 1810, som begyndte processen med uafhængighed i New Granada. Santander meldte sig til den revolutionære hær i oktober 1810 i bataljonen Nationalgarde ("Guardias Nacionales"). Han tjente først som soldat i hæren i de føderalistiske forenede provinser i New Granada, under kommando af general Antonio Baraya, der kæmpede mod general Antonio Nariño, fra provinsen Cundinamarca, der havde nægtet at anerkende Unionens myndighed. Under disse felttog opnåede Santander rangen oberst i 1812. Efter at de rojalistiske styrker generobrede Ny Granada
Santander, ligesom mange andre officerer fra New Granada, trak sig tilbage til sletter øst for Cordillera Oriental, Llanos, nær den moderne venezuelanske grænse. Der sluttede Santander sig til venezuelanske patrioter og opererede under kommando af Simón Bolívar. Under det militære felttog over Andesbjergene forfremmede Bolívar Santander til brigadegeneral i 1817.