Det var under det følgende Ming-dynasti, som igen blev ledet af Han-kinesere, at Guizhou formelt blev gjort til en provins i 1413. Ming etablerede mange garnisoner i Guizhou for at pacificere Yao og Miao mindretal under Miao oprørene. Landbruget i kinesisk stil blomstrede med ekspertisen hos landmænd fra Sichuan, Hunan og de omkringliggende provinser ind i Guizhou. Wu Sangui var ansvarlig for at fordrive Ming i Guizhou og Yunnan under den mandsjuiske erobring af Kina. Under generalguvernørskabet for Qing-dynastiets adelsmand Ortai blev "tusi" -systemet for indirekte styring af sydvest afskaffet, hvilket førte til oprør fra berøvede høvdinge og yderligere centralisering af regeringen. Efter den anden opiumkrig etablerede kriminelle triader sig i Guangxi og Guizhou for at sælge britisk opium. For en tid, Taiping oprørere
tog kontrol over Guizhou, men de blev til sidst undertrykt af Qing. Samtidig flyttede han-kinesiske soldater ind i Taijiang-regionen i Guizhou, giftede sig med miao-kvinder, og deres børn blev opdraget som miao.