Ayyubidernes styre (og uafhængighed) sluttede med den mongolske invasion af Syrien i 1260, hvor mongolerne ledet af Kitbuqa ind i byen den 1. marts 1260, sammen med kongen af Armenien, Hethum I, og prinsen af Antiochia, Bohemond VI; dermed, borgerne i Damaskus så for første gang i seks århundreder tre kristne potentater ride i triumf gennem deres gader. Men efter mongolernes nederlag ved Ain Jalut
Den 3. september 1260 blev Damaskus erobret fem dage senere og blev provinshovedstad i Mamluk-sultanatet, der blev regeret fra Egypten, efter den mongolske tilbagetrækning. Efter deres sejr i slaget ved Wadi al-Khaznadar belejrede mongolerne ledet af Ghazan byen i ti dage, som overgav sig mellem den 30. december 1299 og den 6. januar 1300, selvom dens citadel modstod. Ghazan trak sig derefter tilbage med det meste af sine styrker i februar, sandsynligvis fordi de mongolske heste havde brug for foder, og efterlod omkring 10.000 ryttere under den mongolske general Mulay. Omkring marts 1300 vendte Mulay tilbage med sine ryttere til Damaskus og fulgte derefter Ghazan tilbage over Eufrat. I maj 1300 vendte de egyptiske mamelukker tilbage fra Egypten og generobrede hele området uden kamp. I april 1303 lykkedes det mamelukkerne at besejre den mongolske hær ledet af Kutlushah og Mulay sammen med deres armenske allierede i slaget ved Marj al-Saffar for at sætte en stopper for mongolske invasioner af Levanten. Senere dræbte den sorte død i 1348-1349 så meget som halvdelen af byens befolkning.