Skriv en fortsættelse til dette afsnit - Kendskab til det slaviske element i området førte to brødre fra Thessaloniki, de hellige Kyrillos og Methodios, til at blive udvalgt til at omvende slaverne til kristendommen. Efter Basil II's felttog vendte hele Makedonien tilbage til den byzantinske stat. Efter det fjerde korstog i 1203-1204 blev der etableret et kortvarigt korstogsrig, Kongeriget Thessaloniki, i regionen. Det blev underkastet af medstifteren af det græske despotat Epirus, Theodore Komnenos Doukas i 1224, da det græske Makedonien og byen Thessaloniki var hjertet af det kortvarige Thessaloniki-imperium. Efter at være vendt tilbage til det genoprettede byzantinske rige kort tid efter, forblev Græsk Makedonien i byzantinske hænder indtil 1340'erne, da hele Makedonien (undtagen Thessaloniki og muligvis Veria) blev erobret af den serbiske hersker Stefan Dušan. Efter slaget ved Maritsa
(1371), blev byzantinsk styre genoprettet i de østlige regioner, herunder Serres. I løbet af 1380'erne blev regionen gradvist erobret af de fremrykkende osmannere, hvor Serres holdt ud indtil 1383, og Thessaloniki indtil 1387. Efter et kort byzantinsk interval i 1403-1430 (i løbet af de sidste syv år, hvor byen blev overgivet til venetianerne), vendte Thessaloniki og dets umiddelbare omgivelser tilbage til osmannerne.