I 2005 startede Buehrle sæsonen med en 10 over 3-rekord, en 2.58 ERA og en 1.11 WHIP. Den 16. april sluttede han en kamp mod Seattle Mariners på kun 1 time og 39 minutter, idet han kun opgav et løb og tre hits (alle til Ichiro Suzuki), og støttet af kun to White Sox-løb, begge homers af Paul Konerko. I kampen kastede han kun 106 slag. Hvis man fratrækker tiden mellem to innings, var det kun et par minutter at spille kampen. Buehrle blev udvalgt til American League All-Star Team, og blev udnævnt til den begyndende krukke efter Roy Halladay ikke kunne spille på grund af et brækket ben og kastede to innings, der tillader ingen kørsler og slå ud tre slagtere, mens du tjener en sejr. Buehrles serie på 49 på hinanden følgende starter i seks eller flere innings sluttede den 1. august 2005 efter at han blev smidt ud for at ramme Baltimore Orioles outfielder B. J. Surhoff. Under White Sox playoff run, Buehrle kastet et komplet spil mod Los Angeles Angels of Anaheim i Game 2 af
ALCS, den første af fire på hinanden følgende komplette kampe for White Sox startere. Den 25. oktober 2005 blev Buehrle den første kasser i World Series historie til at starte og redde på hinanden følgende spil, og tjente en no-beslutning i Game 2 og hans første karriere redder i Game 3 af World Series 2005, som Sox fejet fra Houston Astros, og vandt deres første verdensmesterskab siden 1917.