Efter Italiens indtræden i Anden Verdenskrig i juni 1940 var "Trento" med i omfattende slag i Middelhavet, bl.a. i slagene ved Calabria, Kap Spartivento og Kap Matapan i henholdsvis juli og november 1940 og marts 1941. Hun var også til stede under den uheldige første
og Andet slag ved Sirte, og i det sidste skadede hun en britisk destroyer alvorligt. "Trento" fik også ofte til opgave at eskortere konvojer til forsyning af italienske styrker i Nordafrika samt at afskære britiske konvojer til Malta. Under en af de sidste missioner for at angribe den britiske Operation Harpoon konvoj i juni 1942 blev "Trento" torpederet to gange, først af en Bristol Beaufighter torpedobomber og derefter sænket af ubåden med meget stort tab af liv.