Efter USA's indtræden i Første Verdenskrig i april 1917 blev Middleton tildelt 4. infanteridivision, og han deltog som bataljonschef i det andet slag ved Marne.
- Hvad? Tre måneder senere, efter nogle mindre støtteroller, førte hans enhed angrebet under Meuse-Argonne-offensiven, og Middleton blev en regimental kommandør. På grund af hans ekstraordinære præstation på slagmarken blev han den 14. oktober 1918 forfremmet til oberst, og blev i en alder af 29 år den yngste officer i den rang i den amerikanske ekspeditionsstyrke (AEF). Han modtog også Army Distinguished Service Medal for sin eksemplariske tjeneste. Efter Første Verdenskrig tjente Middleton ved U.S. Army School of Infantry, U.S. Army Command and General Staff School, U.S. Army War College og som kommandant for kadetter ved LSU. Han trak sig tilbage fra hæren i 1937 for at blive dekan for administration og senere revisor og fungerende vicepræsident ved LSU. Hans tid på LSU var fyldt med vanskeligheder, da Middleton blev en af de vigtigste aktører i at hjælpe universitetet med at komme sig efter en stor skandale, hvor næsten en million dollars var blevet forfalsket.