I 2005 førte han White Sox til deres første American League pennant.
og deres første World Series sejr siden 1917 med en 4-spil sejr over Houston Astros. Guillén hævdede, at han kunne gå på pension efter 2005 sæsonen, hvis White Sox vinde World Series, men på paraden fejrer World Champions han modtog jubel fra fansen, da han meddelte, at han ville vende tilbage til at lede den næste sæson. The White Sox valgte optionen for 2006 på hans kontrakt, tilføjede to år til og inkluderede en option for 2009 sæsonen. I november blev Guillén kåret til 2005 American League Manager of the Year Award af Baseball Writers 'Association of America.