Da borgerkrigen begyndte i 1861, forlod Magruder Unionshæren for at acceptere en kommision i Konføderationen. Som øverstbefalende for Army of the Peninsula befæstede han Virginia-halvøen og vandt slaget ved Big Bethel. I halvøkampagnen stoppede han McClellans Army of the Potomac uden for Yorktown, hvilket tillod generalmajor Joseph E. Johnston at ankomme med forstærkninger, organisere en tilbagetrækning og forsvare den konfødererede hovedstad, Richmond. Magruder blev kritiseret for sin ledelse i kampene ved Savage's Station
Og Malvern Hill under De Syv Dagers Slag. Han tilbragte resten af krigen med at administrere distriktet i Texas, New Mexico og Arizona og departementet Arkansas; i hans embedsperiode løftede Magruder den flådeblokade over Galveston og generobrede byen i 1863.