Grant trænede unionens rekrutter og blev forfremmet til oberst i juni 1861. Generalmajor John C. Frémont, der så i Grant en "jernvilje" til at vinde, udnævnte Grant til kommandør for Cairo District. Grant blev berømt i hele landet efter at have erobret Fort Donelson i februar 1862 og blev forfremmet til generalmajor af præsident Abraham Lincoln. Efter en række afgørende, men kostbare slag og sejre ved Shiloh
Grant blev forfremmet til generalløjtnant af præsident Lincoln i 1864 og fik ansvaret for alle Unionens hære. Grant fortsatte med at besejre Robert E. Lee efter en anden serie af dyre kampe i Overland-kampagnen, Petersburg og Appomattox. Efter borgerkrigen fik Grant sin sidste forfremmelse til general i de væbnede styrker i 1866 og tjente indtil 1869. Grants popularitet som unionens krigsgeneral gjorde det muligt for ham at blive valgt til to perioder som den 18. præsident for USA.