Coulthard startede sæsonen med at score point i fire af de første fem løb. Før San Marino Grand Prix blev Klien erstattet af Red Bull testkøreren Vitantonio Liuzzi, der var partner til Coulthard i de næste fire løb. Den tvungne tilbagetrækning af alle hold, der brugte Michelin-dæk, herunder Red Bull, ved det kontroversielle Grand Prix i USA, betød, at Coulthard ikke startede et løb for første gang i sin karriere. I juli blev det annonceret, at Coulthard ville forblive hos Red Bull i 2006. Dette markerede et vendepunkt i hans sæson, da Coulthard ikke scorede point i seks af de ni resterende løb. Han opnåede point tre gange i denne periode i Tyskland
, Tyrkiet og Japan. Han sluttede sæsonen på 12. plads med Red Bull som syvende i konstruktørmesterskabet.