Thabang Sampson Phathakge Makwetla blev født den 18. maj 1957 i Lydenburg, en mineby i den østlige Transvaal-provins, nu kendt som Mpumalanga, Sydafrika. Siden han deltog i Soweto Student Uprising
I juni 1976 blev han tvunget til at flygte fra landet, før han kunne blive indskrevet. Han flygtede til Lesotho for at fuldføre sin skolegang og sluttede sig til ANC's militære fløj Umkhonto we Sizwe (MK), der senere tjente som instruktør og politisk kommissær i organisationen. Mens Makwetla tjente i MK, blev han udstationeret i nabolande som Angola, Botswana og Zambia.