Red Sox var et af de mest succesfulde hold i baseball fra 1901 til 1918. De vandt den første World Series i 1908 (som Boston Americans; holdet skiftede navn til Red Sox i 1908) og fire mere mellem og. I 1901 spillede Yankees, dengang kendt som Baltimore Orioles, i Maryland i to sæsoner før de flyttede nordpå. De to hold havde deres første møde i Baltimore den 26. april 1901, det første år af American League. Den 7. maj 1903 spillede begge hold for første gang efter Orioles franchisen flyttede til New York og blev til New York Highlanders, med henvisning til at spille spil i Washington Heights-kvarteret på Manhattan. Spillet blev præget af en kamp, da Boston-kasseren George Winter blev slået ned. Boston ville til sidst gå på at vinde pennant og den indledende
1903 World Series. I sæsonen 1904 mødte holdene hinanden på åbningsdagen. Senere i sæsonen mødte Highlanders, ledet af krukken Jack Chesbro i sin rekordvindende 41-spil-sæson, Boston Americans i sæsonens sidste kamp for at afgøre vinder af American League pennant. Chesbro kastede en vild pitch i toppen af den niende inning, så det vindende løb kunne score fra tredje base, og Boston vandt kampen, og pennanten. New York Giants, der allerede havde vundet National League pennanten, nægtede at spille i World Series i 1904 på grund af en opfattelse af "Junior Circuit" som værende underlegen (og på grund af påstået fjendskab mellem American League grundlægger og første præsident, Ban Johnson, og hierarkiet af Giants, ejer John T. Brush og hans holds Hall of Fame træner, spiller-manager John McGraw); således var der ingen World Series det år. Først i 2004 ville Red Sox igen besejre Yankees i en titel-afgørende kamp.