Jackson begyndte sin karriere i den amerikanske hær som løjtnant i kompagni K i det 1. amerikanske artilleri regiment, der fortsatte gennem Pennsylvania, ned ad Ohio og Mississippi-floderne til New Orleans, og derfra sejlede tropperne til Point Isabel, Texas, og blev sendt til at kæmpe i den mexicansk-amerikanske krig fra 1846 til 1848. Jacksons kommando blev instrueret i at rapportere til general Taylor og straks fortsætte via Matamoros og Camargo til Monterey og derefter til Saltillo. Før slaget ved Buena Vista blev løjtnant Jacksons kommando beordret til at trække sig tilbage fra general Taylors hær og marchere til mundingen af Rio Grande, hvor de ville blive overført til Veracruz. Han deltog i belejringen af Veracruz.
og slagene ved Contreras, Chapultepec og Mexico City, hvor han til sidst fik to forfremmelser og rangen som første løjtnant. Det var i Mexico, at Thomas Jackson først mødte Robert E. Lee.