Grant besluttede at lande tropper på Mississippi-siden af floden under Vicksburg i april. Efter at have skubbet modstand fra Sydstaterne til side i slaget ved Port Gibson
Grant's soldater rykkede mod Jackson, Mississippi, og erobrede byen fra en konfødereret hær, der var samlet for at støtte Vicksburg. De konfødererede forsvarere af Vicksburg var flyttet øst fra byen, men blev besejret i Slaget ved Champion Hill den 16. maj. Den 18. maj var Grants mænd nået til Vicksburg. Frontale angreb mod byen den 19. og 22. maj mislykkedes med betydelige tab, og byen blev belejret. Belejringen af Vicksburg fortsatte indtil de konfødererede forsvarere overgav sig den 4. juli. Efter Vicksburg overgav sig, fulgte den konfødererede garnison i Port Hudson, Louisiana, efter, hvilket gav Unionen fuld kontrol over Mississippi-floden.