I den amerikanske borgerkrig var Chattanooga et slagcenter. Chattanooga tjente som et knudepunkt, der forbinder halvdelen af konføderationens arsenaler, som var placeret i Atlanta, Augusta, Columbus og Macon. Chattanooga jernbaner viste sig at være afgørende for konføderationens transport af råmateriale til forarbejdningsanlæg, hvor de var ansvarlige for at producere ammunition til håndvåben. Under Chickamauga-kampagnen bombarderede Unionens artilleri Chattanooga som en afledning og besatte den den 9. september 1863. Efter slaget ved Chickamauga trak den besejrede Unionshær sig tilbage i sikkerhed i Chattanooga. Den 23. november 1863 begyndte slaget om Chattanooga, da unionsstyrker ledet af generalmajor Ulysses S. Grant forstærkede tropper ved Chattanooga og rykkede frem til Orchard Knob mod konfødererede tropper, der belejrede byen. Næste dag, slaget ved Lookout Mountain
blev udkæmpet og drev konføderationens tropper væk fra bjerget. Den 25. november slog Grants hær de konfødererede i slaget ved Missionary Ridge. Med hensyn til Unionens sejre markerer Chattanooga et af tre afgørende øjeblikke, der vendte borgerkrigen til deres fordel. Slaget ved Gettysburg bragte den række af sejre, som blev opnået af Konføderationen til en ende, mens belejringen af Vicksburg delte selve Konføderationen i to, mens Chattanooga tjente som indgang til det dybe syd. Disse kampe blev fulgt næste forår af Atlanta-kampagnen, der begyndte lige over den nærliggende statslinje i Georgia og bevægede sig mod sydøst. Efter krigen blev byen et vigtigt jernbaneknudepunkt og et industri- og fremstillingscenter.