Núñez blev kaldt op til de store for første gang den 19. august 2010 efter Lance Berkman blev placeret på 15-dages invalide liste. Núñez debuterede den samme dag, hvor han erstattede Jeter i syvende inning og blev udvist i sin eneste pladeoptræden. Núñez modtog spilletid som en udfyldning for Jeter og den daværende skadede Alex Rodriguez. Den 21. august indspillede Núñez sit første major league hit, en go-ahead RBI-single ind på højre felt. Núñez slog sit første karriere home run mod Chicago White Sox den 28. august 2010. Han stjal også sin første karriere base samme dag. I 30 kampe for Yankees, Núñez ramte.280, med et homerun, syv RBIs, og scorede 12 runs. Da Mark Teixeira fik en skade under 2010 American League Championship Series
Han blev udskiftet med Núñez. Efter sæsonen, "Baseball America" vurderet ham som den ottende bedste udsigt i Yankees organisationen, mens også navngive ham den "Bedste defensive Infielder" og "Best Infield Arm" i Yankees organisationen.