Barry Zito tilbragte to sæsoner med A's, efter de byttede Hudson og Mulder. I 2006 sæsonen, Zito sluttede med en 16-10 rekord, 3.83 ERA, og 151 strikeouts til at hjælpe lede A's til en AL West titel. Zito havde en stærk udflugt for A's i Game 1 af ALDS, da han kun opgav et løb i otte innings for at føre A's til en 3-2 sejr over Minnesota Twins i Game 1. A's endte med at vinde de næste to kampe for at feje Twins og gå videre til 2006 ALCS for første gang siden 1992
, også vinde deres første postseason serie siden 1990. Zito tog bakken for Game 1 af ALCS mod Detroit Tigers, men gav op fem løb i 3,2 innings, da A's faldt til Tigers 5-1. A's endte med at tabe de næste tre kampe og blev fejet af Tigers i ALCS.