I 2004 debuterede Seyfried i teenage-komedien Mean Girls. Hendes efterfølgende biroller var i uafhængige film, såsom dramaet Nine Lives (2005) og kriminaldramaet Alpha Dog (2006). Hun havde også en tilbagevendende rolle i UPN-tv-serien Veronica Mars (2004<unk>06). Mellem 2006 og 2011 spillede Seyfried hovedrollen i HBO-dramaserien Big Love. Hun spillede også hovedrollen i den musikalske spillefilm Mamma Mia! (2008) og repræsenterede sin rolle i efterfølgeren, Mamma Mia! Here We Go Again (2018).
Ondske piger