Andretti-familiens uheld på Indianapolis Motor Speedway er kendt som Andretti-forbandelsen. Han delte Rookie of the Year-prisen med Guerrero i 1984, da han sluttede som femte. I 1991 førte han dog med 12 omgange tilbage, men sluttede anden til Rick Mears efter at have kæmpet med den multiple Indy 500 vinder. De to byttede de mindeværdige sidste runder udenfor for føringen i første sving. Det næste år,
I 1992 dominerede han løbet, og førte fire femtedele af omgange, men da der var 11 omgange tilbage efter at have ført to omgange, gik hans brændstofpumpe i stykker, og hans bil kørte til et stop. Han var rangeret på 13. plads. Han droppede også ud, mens han førte Indy 500 i 1989, 1995 og 2003. Andretti holder rekorden for flest omgange føret i Indy 500 uden at have opnået en sejr.