Når krigen med Mexico brød ud i 1846, blev 2. infanteriregiment sendt til Camargo i Mexico og sluttede sig til general David E. Twiggs' brigade. Fra september 1846 til december 1847 kampagnerede regimentet fra Rio Grande til Mexico City, hvor de kæmpede i slag ved
Veracruz, Cerro Gordo, Contreras, Churubusco, Moline del Rey og Chapultepec.