Efter angrebet på Pearl Harbor var der et akut behov for krigsskibe i Stillehavet, og Hughes sejlede fra Norfolk, Virginia den 18. december 1941 og ankom til San Diego, Californien i selskab med, den 30. december. Hun forlod San Diego den 12. januar 1942 som eskorte for skibe, der bragte forstærkninger til Samoa. "Hughes" sejlede derefter fra Samoa som en del af en hangarskibsstyrke bygget omkring hangarskibet "Yorktown". Hun beskyttede hangarskibet i angreb på Jaluit, Makin, Mili og Canton øerne, og støttede derefter den kombinerede "Yorktown" Task Force 17 (TF17), da den angreb japanske baser ved Lae og Salamaua den 10. marts 1942. Efter at have savnet slaget ved Koralhavet, mens han eskorterede en tankskib med brændstof til Nouméa, nåede "Hughes" Pearl Harbor i tide til at deltage i slaget ved Coral Sea.
Slaget ved Midway.