Da Guicciardini kaldtes tilbage til Firenze i [[1513]], var republikken blevet styrtet, og huset [[Medici]] atter kommet til magten, og selv om Guicciardini knurrede over den nye regering, skilte han dog ej sin sag fra Medicierne. I [[1515]] trådte han i [[Leo X]]'s tjeneste, og han blev i [[1516]] [[guvernør]] i [[Modena]]. I [[1523]] blev han [[præsident]] i [[Romagna]] og havde stor del i pave [[Clemens VII]]'s mislykkede plan om at fordrive spanierne fra Italien i samarbejde med [[Frankrig]]. I [[1527]] kommanderede han således de pavelige og florentinske tropper. Guicciardini forblev i pavelig tjeneste som guvernør i [[Bologna]]. I [[1531]] gjorde han sig forhadt ved sin strenghed, da han i [[1530]] havde støttet Medicierne og var for at få den unge [[Alessandro Medici|Alessandro]] indsat til [[hertug]], som han tiltrådte efter pave Clemens VII's død i [[1534]]. Da den ældre linje uddøde ved Alessandros mord i [[1537]],  udnævntes [[Cosimo I]] af den yngre linje til hertug. Væsentlig ved Guicciardinis optræden blev hans magt stærkt indskrænket, da han havde udviklet det i sine politiske skrifter, var hans idealstat stærkt [[aristokratisk]]. Adelen skulle være de egentlige herrer, og for en tid lykkedes det ham virkelig næsten at realisere sine planer. Det 8-mands råd, der stilledes ved hertugens side, bestod af Guicciardinis venner og slægtninge, og selv var han dets præsident. Langt ud over Italiens grænser var han en højt anset mand.
Historie