Lotto var sandsynligvis elev af [[Alvise Vivarini]], videre uddannet under indflydelse fra sin arbejdsfælle [[Palma Vecchio]] og især fra [[Giorgione]]. Imidlertid er Lotto en særpræget kunstner, trods skiftende påvirkninger, from og inderlig i følelsen (han har udelukkende malet religiøse billeder og så sine ypperlige intime portrætter, som biskoppen i museum i [[Neapel]] og manden med det røde skæg i Brera), med en kolorit, hvis kraftige, lysende farver i deres sammensmeltning og [[Chiaroscuro|Clairobscuranslag]] kan føre tanken hen på Correggio. Lottos hovedvirksomhed faldt i [[Bergamo]] og [[Venedig]] (1515—24 og efter 1526), en tid lang opholdt han sig) i [[Rom]] (mellem 1506 og 1512), i [[Treviso]] (1503—06) og senere i Marc Ancona(?) (mellem 1506 og 1512 og efter 1550). Til Lottos ungdomsarbejder hører ''Loth og Døtre'' (Museum Civico, Milano), alterbilledet i Santi Christina i Treviso, det skønne ''Madonna mellem Saint Onufrius og en Biskop'' (1508, [[Galleri Borghese]] i [[Rom]]). Senere kommer de farveglødende billeder fra Bergamo, de tre madonnaer i Bergamos San Bartolomeo, Santo Spirito og San Bernardino, hvor Lotto viser sig som Correggios åndsbeslægtede, endvidere ''Den hellige Katharinas Trolovelse'' (lignende fremstilling i [[Quirinalpaladset|Kvirinalet]]), der sammen med andre værker ses i Bergamos Galleri; fra samme by er de interessante [[freske]]r i [[Ærkeenglen Michael|San Michele Arcangelo]]. Andre fresker i Treviso (San Nicolo, Trescore Balneario i grev Suardis Oratorium). I Venedigs [[Santa Maria dei Carmini|Carmine]] malede han et alterbillede, i [[Santi Giovanni e Paolo (Venidig)|Santi Giovanni e Paolo]] ''Den hellige Antonius’ Glorie'' (1529). Endvidere kan nævnes alterbilleder i Municipio i [[Recanati]], Santa Conversazione (Wien), ''Kristi Afsked med sin Moder'' (1521, [[Berlin]]s [[Bodemuseum|Kaiser Friedrich Museum]]), ''Kyskhedens Triumf'' ([[Palazzo Pallavicini-Rospigliosi]] i Rom) og så fremdeles. Som prøver på Lottos fremragende [[portrætmaleri|portrætkunst]] kan foruden de alt nævnte anføres: Kvindeportrættet i Brera i Milano, mandsportrætter i Galleri Borghese og [[Doria Pamphilj Galleri|Palazzo Doria]] (Rom), i Berlins Kaiser Friedrich-Museum ''Arkitekten'' osv., i [[London]]s [[National Gallery]] dobbeltportræt og familiebillede; endvidere i [[Madrid]] ''Brudeparret''. I [[Nivaagaards Malerisamling]] findes et mandsportræt, som forsker, Gustavo Frizzoni, tilskriver Lotto.
Maleri