新药临床试验是探讨新的药物对病人的风险效益，并取得有意义平衡的最后一个新药科研阶段。本文介绍临床试验各个执行阶段，以及如何取得美国食品药物管理局核准的过程。内容包括临床试验的科学、执行及法规面向，生物标志和药物计量学等新兴科学如何对临床试验过程所遭遇的问题提出改善。
新药研发的目标是生产安全、有效的药物。临床试验在此过程中扮演一个关键的步骤，即在药品获得核准前进行严格的系统性测试，将试验用药施于病人或健康的受试者，以评估药物的疗效及是否能应用于广泛的族群。成功的临床试验之基础为临床前发现和药物开发（preclinicaldiscoveryanddevelopment），并包括以动物进行符合于《优良实验操作规范》（goodlaboratorypractice）的毒理学研究，验证试验药物的安全性，以确保药物是否可以安全地在人体进行测试。另外，临床前动物药效学研究、药物代谢和药物动力学研究，可提供试验药物用于人体的剂量资讯，预测有效剂量范围等。
一个良好的临床前研究通常会是后续临床试验的成功基础。但成功的临床试验和临床前药物研发不同，不仅仅只是科学研究的课题，还包括了法规和执行层面等法律和管理的课题。以下就这些相关课题作进一步说明：
曾引起轩然大波的TGN1412人体试验事件突显出临床试验的重要性。TGN1412是CD28超促效剂（superagonist）的人类单株抗体，直到临床试验时才发现其安全风险。于2006年进行TGN1412第一期临床试验时，爆发了一场危及人命的「细胞激素风暴」（cytokinestorm），迅速出现在六名的健康受试者身上，这场意外是临床前安全测试无法预测的。从这事件的许多经验和教训，促使临床试验拟定进一步相关的规范与建议，也显示了即便以现今科学的进步，要将试验从动物模式转译到人体病患身上仍是重大挑战。因此如何进行良好设计和控制的临床试验，以充分了解试验药物（特別是新化学物质，newchemicalentity）的潜在风险和益处，仍是新药研发重要的最后一哩路。
临床试验的每一个阶段都是设计来回答特定的问题，也因此必须要依循定义完善的方法来进行，以确保其安全性，并获得准确的结果。在药物的研发过程中，试验的每一期都有不同的目的：
本期的主要目的在于药物的安全性，通常称为「临床药理学研究」（clinicalpharmacologystudies），系以一小群个位数至十位数（有些试验需要更多）的健康受试者，有时也会直接以病患来当受试者，测试确认使用于人体之安全剂量范围等安全性资讯。通常试验是在医院或临床试验机构（ClinicalResearchOrganization,CRO）中进行，以便密切监测受试者的安全。在此要特別注意的是，并非所有第一期研究都能在健康受试者身上进行。例如，抗癌剂和一些如单株抗体这种能引起免疫反应的蛋白质大分子生物制品，试验时通常是直接在病患身上进行。这是因为于健康受试者身上测试，可能无法评估这些药物的风险和效益，并有违反医学伦理之虞。
第一期临床试验通常需要6个月到一年的时间来完成，正如其名，即首次用于人体的试验，因此通常是以单一剂量递增（singleascendingdose）来进行研究。即先以从安全范围内的低剂量测试开始，然后逐步提高剂量，以了解在受试者身上的安全剂量范围，并以此来判定最高耐受剂量（maximumtolerateddose）。试验中通常会加入使用安慰剂的对照组，以确认药物的安全性和耐受性。
第一期临床试验的次要目的是了解此药物于人体之药物动力学，探讨药物的吸收、分布、代谢及其于体内作用的时间。试验期间会在不同的时间点抽取受试者的血液样本以估算药物的动力学参数，包括半衰期、达到最高浓度的时间及其于体内最高浓度，这些参数对于后续的临床试验设计非常重要。在此阶段中，还可以进行与疾病相关的生物标记（biomarker）量测、多剂量递增、食物与药物或药物与药物之交互作用、生体等价性（bioequivalent，评估同一药物的两种制剂之药物动力学的预期等效性）或生体可用率（bioavailability）的研究。其中药物与药物的交互作用之研究可以了解此药和现有药物的潜在交互作用，这在现实上非常重要，因为病患可能同时服用多种药物，了解这作用，将有助于在后续的第二和第三期临床试验研究中选择更适当的受试者，也更确保受试者的安全。
本期研究的主要目的是药物疗效及进一步的安全性评估。此研究需要约百位至千位（或是更多）患此疾病的受试者参与。这一期将建立「概念性验证」（proofofconcept），亦即证明药物确实可以有效治疗此疾病。此期也会继续评估药物的安全性、所产生之副作用，同时会决定出最佳剂量、用法和给药间隔。因为此期的药物会在更广泛的族群中进行测试，因此可以更加了解药物潜在的安全疑虑。而此期所决定出的药物最佳用量用法，将在之后的第三期临床试验中进行验证。此时期通常又会被分成2a和2b两期，主要差別在于2a期是先以人数较少的群体来进行药效测试。
本期研究的主要目的是在药物被批准上市前的最后验证性研究，通常被称为枢纽试验（pivotalstudies）。主要研究设计为大型、随机、对照的试验，参与的受试病患数量可达千位至万位（有些状况甚或更多），可能于跨国或多个医学中心执行。若试验的药物并非是同类药品中的第一种用药，该研究通常会加入适当的安慰剂对照组或是可以比较的药物来证明新药的不劣性（non-inferiority，亦即疗效至少有旧药的水准）。研究人员会定期密切监测病患，以确认该药物的药效，并收集更多关于该药物之副作用。在美国，要取得新药申请（NDA），一般需要两个独立的第三期临床试验研究，才可能被批准通过。
本期又称为上市后监测期，主要目的为新的药物、医疗器材或治疗方法通过该国卫生主管机关核准上市后，药厂会继续进行安全性研究并持续监测副作用的产生与通报，以更加确定其安全和有效性。在这段期间，药厂可能会扩大生产缐并且继续研究一些新的适应症或复方制剂来延长其专利有效期，以及将适用对象扩及到不同族群之研究，例如儿童。
与临床前研究不同，临床试验在执行上由于是以「人」为对象做研究，所以需要考虑的面向更为复杂，需要更密切的跨领域合作。顺畅的执行、沟通和研究可确保研究不偏离主题，并收集到高品质、可信任的数据。下一节将介绍临床试验的一些基本概念，主要是根据clinicaltrials.org网站。临床试验的其他详细的说明亦可见clinicaltrial.org网站。
在任何临床试验开始前，都需要提出欲研究的试验计画书。试验计画书乃是规划其所有临床试验的基础，希望经由精心的设计，可以保障参与者的健康并且能够具体回答所研究的问题。主要内容包括参与试验者的条件、测试的时程、程序、药物和剂量以及研究的时间长短等。试验计画书的重点包括以下两点。
所有的临床试验都需要定义受试者的条件，在试验开始前会先将纳入∕排除标准（inclusion/exclusioncriteria）确立出来。确认哪些受试者能够参与临床试验的条件，称之为「纳入标准」，反之禁止特定受试者参与的条件称为「排除标准」。这些标准主要是根据年龄、性別、疾病类型和时期、过往治疗史和其他医疗条件所建立的。在临床试验收案前，必须先确定受试者符合为研究对象的条件，但值得注意的是，纳入和排除标准，是用来确定参与者的适切性而不是用来拒绝个人的参与，并有助于确保计画研究人员能够回答他们的问题。
临床试验团队主要是由医师、护理师、社工和其他健康照护专业人员所组成的。他们在试验开始时，会检查参与者的健康，具体说明参与试验的细节，在试验过程中，仔细监测参与者的状态，并在试验结束后与参与受试者保持联繫，以确保值得信赖的临床试验结果。
在受试者参与任何临床试验前，均需要签署知情同意书（informedconsent）。知情同意是受试者在决定是否参加临床试验前，认识与临床试验相关重要讯息的过程，藉此提供参与者充分资讯。团队中的医师和护理师会详细解释这项临床试验研究，以协助受试者决定是否要参与。知情同意书的内容包括临床试验的详细描述，包含目的、持续时间、所需的程序以及主要联络人等。在知情同意书中也要说明潜在的风险和利益让受试者决定是否要在知情同意书中签名。要注意的是，知情同意书并不是合约，受试者随时可退出试验。
二、参与临床试验有什么利益和风险？
临床试验对于受试者而言，可能的利益包括有因为对受试者的健康筛选，所以在自身的健康照护可获得积极的检查。对病人而言，在新的治疗药物上市之前，就可能先获得有效的治疗；并且在试验过程中，可在先进的医疗环境中获得专业的医疗照护。将来若新药试验成功，参与者也算是对医学研究的进步做出贡献。
风险包括有可能产生不愉快的、严重的甚至危及生命的副作用。在试验过程中，也可能不会对参与的患者产生疗效，但在试验的过程中却要求受试者花费比一般治疗更多的时间和精力，像是来往研究地点的交通耗费、更多的疗程、住院甚或复杂的用药要求。
三、如何保障参与者的安全？
规范医疗的伦理和法律也适用于临床试验。此外，多数临床试验都受到该国法规的规范，以明确保护受试者。试验的进行会依循试验计画书，这是一份详细说明研究人员将进行的事项规划，随着临床试验的进展，研究人员会在科学会议、医学期刊以及各种政府机构报告试验结果。参与者的姓名会予以保密，不会在这些报告中提到。在美国，每一项临床试验都必须获得人体试验委员会（InstitutionalReviewBoard,IRB）的核准以确保试验的最低风险，并且具有值得进行的价值。IRB是由医师、统计学家、社工、律师和其他人所组成的一个独立委员会，主要在确保临床试验合于伦理道德，并且保护受试者的权利。
有几个跟安全有关的概念特別说明如下：
副作用和不良反应系指执行临床试验中所产生的任何不意欲的行为或效应。例如头痛、噁心、掉髮、皮肤红肿或其他造成身体不适的问题。
安慰剂是不具疗效的药片、液体或粉末。在临床试验中，实验性治疗经常会与安慰剂比较以评估治疗的效果。在一些研究中，对照组中的参与者将会接受安慰剂，而不是具有效用的药物。
对照组是用来评估实验观察的标准。在许多临床试验中，会给予一组病患实验性的药物或疗法，而对照组则是给予疾病的标准治疗或安慰剂。
临床试验是受到高度控管的过程，需要根据《优良临床试验规范》（GoodClinicalPractice,GCP）来进行。GCP是一套国际性的伦理和科学品质标准，用于涉及人体受试者的临床试验之设计、执行、监管、审查、分析、记录和报告。在美国，GCP呈现在美国联邦法规（CodeofFederalRegulations,CFR）第二十一条中。这些法律涵盖的范围包括人体试验委员会（IRBs）、知情同意的过程、研究人员、厂商、监控员和临床试验组织（CRO）的义务。国际医药法规协合会（InternationalConferenceonHarmonization,ICH），是一个集结了欧盟、日本和美国的主管机关，制定出来的《优良临床试验规范指南》。在ICH内容中，制定出许多与临床试验四大事项相关的指引，包括品质、安全性、有效性和跨领域研究。
在美国每一个临床试验，在研究开始前都要得到该机构IRB或伦理委员会的审查和监管并取得同意函。主管机关并要确保临床试验申办者（药厂）遵循人体试验法规，临床试验的地点以及IRB或厂商的所在地也都受到主管机关的审核。如此复杂的作法是向社会大众保证研究对象的权利、安全和福祉受到保护，也能确保临床试验的数据之可信度。
在医药发展中，FDA一直是制药产业不可或缺的重要机关。FDA除了提供「政策规范」外，也是制药厂商的合作伙伴，扮演着将科学新知纳入规章的重要角色。FDA会将规章公开，总结研发中的最佳实例，并且分享FDA对特定健康问题或议题的看法。目前由FDA和ICH发表的规章（定稿或草案）超过500份，许多都论及临床试验的基本要素，包括临床试验的安全、有效性和试验设计等，提供给业界科学性的指导方针。
时至今日，新药研发仍是一条漫长而昂贵的过程。检视通过不同临床研发阶段的实验性新药之相关统计数据，能够让我们理解和重视药物研发过程中的种种挑战。一项最近的研究显示，能够通过所有临床试验阶段的小分子实验药物不到初申请时的20％，大分子药物的成功率稍微高一点，约为30％。而且实验药物能通过第三期的成功率，比第一期要低很多。
过去几年来，向FDA提出申请的新药和生物制剂的数量明显下降。虽然现今生物医学的进展为重大疾病的治疗带来新希望，但近几年来许多基础科学的新发现，都沒有办法顺利转译，遑论迅速产生更为有效、更经济实惠和安全的医疗产品。FDA在其所发布的《医学新药研发关键上的挑战与机会》（ChallengeandOpportunityontheCriticalPathtoNewMedicalProducts）报告中，指出药物研发本身就是一门科学，医疗产品研发所需的实用技术并沒有跟上基础科学的快速进展。FDA透过与医药产业相关之业者合作，列出在研发的路径上可能会遭遇到的种种重大挑战。显示了在将实验室概念转化为商品过程的关键路径中，目前迫切需要一套研发新产品的技术工具组合来改善疗效的可预测性，这些技术工具组合包含动物或电脑模拟的预测模型、判断安全性和有效性的生物标记探测，以及新的临床评估技术。
举例来说，生物标记可提供药物作用机转和临床疗效之间的关连资讯，也可以作为量化反应的替代指标，用以预测药物的有效性。在新药研发的过程中，发掘更多更有代表性的生物标记工具是非常有价值的工作。生物标记可以提供数据，连结动物研究和人体研究之间的差距；此外，在早期临床试验纳入生物标记测量，便可在临床试验的初期就能判断药物治疗的效果。一个生物标记的应用实例是，让病患可根据对药物治疗的潜在反应来将其分类，这个特性是来自于族群差异性的预测。在红斑性狼疮药物Belimumab的研发过程中，药物研发计划的一大进展就是利用生物标记来辨別病患的不同反应，在第三期的枢纽研究中使用生物标记，终于让此药物成功获得批准。
技术与工具的进展也包含电脑模拟的预测技术。工程师能利用电脑模拟来设计飞机和太空梭，缩短想像与实物之间的巨大鸿沟；在许多情况下，电脑模拟模型也减少了许多人力、物力，甚或替代了大部分的人工，这些将来有可能就以电脑模拟取代需要繁复人工的动物实验或是生理状况评估。同样地，药物计量学也是一门由模型和模拟来驱动的科学，运用计量的工具（数学或统计模型），在模型中描述药物剂量、血浆浓度（药物动力学）和药物作用或副作用（药效学）之间的关系特性，以及相关的病患之共变数（covariates）。药效和安全性的药物计量模型是由临床前研究和现有的临床数据研发而来，是改善药物研发知识管理和决策发展的一项重要方法，可以用来预测临床试验的结果，影响试验设计。
由药物计量方法所提供之数据现在已发挥一定的影响，诸如临床试验设计与药物的核准等。在2000~2008年间FDA收到的198新药申请案中，有一半以上的审查报告都用到药物计量分析。此外，当中超过50％的案件，其药品批准和标示的决定都受益于药物计量的分析。而依据药物计量的分析，FDA也可核准一些并沒有在第三期的临床试验中直接研究过的药物剂量用法。此外，在套用药物计量模型与模拟计算下，Enbrel这个对类风湿关节炎颇有效的制剂就不需要额外做儿科方面的研究。临床试验是一门科学的艺术，是制造安全有效药品的过程，是药物研发到上市的最后阶段。尽管临床试验耗时多年，失败率高达15~30％，但目前藉由不断进展的创新科技，如成像技术、生物标记和药物计量学等，未来将可更提高临床试验的效率，提供增进人类健康更多的新药。