临床综述:心肾综合征治疗中的袢利尿剂抵抗
心肾综合征( cardio-renal syndrome，CRS)是指心脏和肾脏中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征。
合并慢性肾功能不全的充血性心衰患者容量负荷过重，利尿剂是唯一能够充分有效控制其液体潴留的药物，在标准治疗中必不可少。
而心衰越严重或基础肾功能越差，对袢利尿剂反应性会越下降，大剂量使用袢利尿剂往往是疾病加重的标志。
1袢利尿剂抵抗的定义
2袢利尿剂抵抗的发生机制
2.1 肾脏灌注减少
部分心衰患者因每搏量下降或扩血管治疗致低血压，也导致肾脏灌注不足，从而减弱利尿剂作用。
2.2 肾脏结构改变
肾小球滤过率( GFR)下降，引发肾缺氧、炎症，释出细胞因子，造成进行性肾结构及功能损害，进一步使利尿效果钝化。
2.3神经激素过度激活
2.4 管-球反馈反应异常
2.5利尿后钠潴留
2.6低白蛋白血症
2.7 口服利尿剂吸收延迟
2.8 电解质紊乱
利尿过程中，尤其是在大量持续用药时，往往发生电解质紊乱，导致利尿效果下降。
3袢利尿剂抵抗的处理原则
3.1避免过度利尿
但也有研究得出不同的结论。
机体对利尿剂剂量反应的不同是多因素决定的，利尿剂剂量需个体化并根据用药后的反应而定。
正常人单次静脉给予呋塞米40 mg即能达到最大有效量，而在严重肾功能不全( Scr>300 umol/L，Ccr<20 ml/min)患者，呋塞米的最大用量是静脉注射160 - 200 mg或口服320 -400 mg。
3.2连续恒量静脉输注袢利尿剂
为使利尿剂浓度能较快达到利尿阈值，输注前仍应给一次负荷量。
3.3与增加肾血流药物联合应用
3.4联用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻断剂(ARB)
但在该治疗期间，若出现低血压及GFR下降，应停药，并严密监测肾功能和电解质水平。
3.5积极纠正低白蛋白血症
适当补充白蛋白，纠正低白蛋白血症，减少渗出，能减少利尿剂抵抗的发生。
3.6 不同靶点的利尿药联合使用
2009年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会成人心衰诊断治疗指南也有相似的联用推荐。
3.7新型利尿剂
近年来，新型利尿剂利钠肽、腺苷A1受体拮抗剂和加压素受体拮抗剂等在CRS治疗中的应用受到广泛关注。
基因重组B型脑利钠肽-一奈西立肽( nesiritide)作为血管扩张药应用于心衰治疗，同时能抑制RASS和SNS系统激活，具有对抗醛固酮和利尿的作用。
已有大型临床试验证实奈西立肽可改善CRS患者血流动力学和临床症状，并显著增加尿排出量。
高亲和力腺苷A1受体拮抗剂rolofylline具有利尿、利钠作用。
高选择性腺苷A1受体拮抗剂tonapofylline在改善肾内血流动力学和肾小管功能方面有着多种效能，可促进排钠利尿，增加心肾综合征患者肾小球滤过率，不良反应一般轻微。
加压素受体拮抗剂可减轻心脏后负荷，抑制心肌肥大，增强利尿作用，改善心衰患者的预后。
3.8血液净化治疗
但在一项前瞻性随机试验中，与呋塞米利尿治疗相比，超滤治疗在改善症状和肾功能方面并未显示出优势，但能显著减少出院后1-3个月内心衰的再发生率。
3.8.2腹膜透析Prochnicka等报道，约300例接受腹膜透析的CRS患者经过连续缓慢的超滤，大多数患者的心功能得到改善，左心室射血分数增加，生活质量显著提高。
腹膜透析应该作为一种新的方法治疗伴有袢利尿剂抵抗的老年CRS患者。