Nature Communications ：绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 诱导癌细胞凋亡的机制
近年来，基于饮食的癌症预防和治疗受到了相当大的关注。绿茶是全球消费的流行饮料，据报道对各种类型的癌症（如乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌）具有抑制作用。绿茶对癌症的化学预防作用大多归因于多酚化合物，其中表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）最为重要。EGCG占绿茶中儿茶素的50-80%。一杯冲泡的绿茶（200 毫升）中含有 300-240 毫克 EGCG。通过喝几杯绿茶或服用EGCG片剂，可以达到0.1-1μM EGCG的血清浓度。EGCG的抗癌作用已在流行病学，细胞培养和动物研究以及临床试验中得到证实。Nakachi和Imai的一项为期10年的前瞻性研究报告称，与每天饮用少于10杯绿茶的人相比，每天饮用超过<>杯绿茶的人患癌症的风险降低。近日，Shin等人在韩国的一项随机临床试验中发现，绿茶提取物可使结直肠腺瘤的复发率降低44.2%。在体外，EGCG被证明可以促进细胞生长停滞并诱导多种人癌细胞系（包括前列腺癌细胞）的凋亡、表皮样癌细胞、膀胱癌细胞和结肠癌细胞。在体内，在小鼠中口服或静脉内给予绿茶或纯化的EGCG抑制血管生成并抑制实体瘤生长。在分子水平上，EGCG已被证明与癌症相关蛋白质相互作用，例如葡萄糖调节蛋白78（GRP78）和 Ras-GTPase 激活蛋白 SH3 结构域结合蛋白 1 （G3BP1），具有大约 μΜ 的亲和力。在EGCG诱导的细胞凋亡和细胞生长停滞中，发现p53起重要作用。p53，通常被称为“基因组的守护者”，是一种关键的肿瘤抑制因子，在超过50%的人类癌症中发生突变。p53促进细胞周期停滞或凋亡，作为对细胞应激刺激的反应，如氧化应激、癌基因激活和DNA损伤。作为一种转录因子，p53受到严格调控，半衰期短。p53蛋白通常在健康哺乳动物细胞中通过持续泛素化和随后的降解维持在低水平，由鼠双分钟2（MDM2）E3连接酶介导。在细胞应激下，p53的泛素化受到抑制，p53稳定。然后p53在细胞核中积累并开启靶基因的表达，触发细胞周期停滞，细胞凋亡和DNA修复过程。除了作为转录因子外，p53还可以易位到细胞质或线粒体。p53直接与Bax和Bcl2等抗凋亡蛋白相互作用，诱导细胞凋亡并且还参与了EGCG的抗衰老作用。全长p53由N端结构域（NTD）、DNA结合结构域（DBD）、四聚化结构域（TET）和C末端调控结构域（REG）组成（图）。1）. NTD进一步分为两个转录激活结构域（TAD1和TAD2）和一个富含脯氨酸的结构域（PRD）。NTD是一种固有的无序蛋白（IDP），与许多蛋白质相互作用，充当细胞信号传导的枢纽。NTD不仅是反式激活所必需的，而且还结合MDM2介导p53的泛素化和降解。独立于泛素化，MDM2还通过阻止一般转录因子与NTD结合来抑制转录。EGCG对人癌细胞的凋亡作用与其干扰MDM2介导的p53泛素化有关。据报道，EGCG 还可以稳定 p53，在关键的丝氨酸残基上增加磷酸化。在最近的一项研究中，EGCG从2295种植物化学物质库中被鉴定为p53-MDM2相互作用的抑制剂。来自绿茶的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）可以诱导癌细胞凋亡，但潜在的分子机制仍然知之甚少。使用SPR和NMR，这篇文章报告EGCG和肿瘤抑制因子p53（KD= 1.6 ± 1.4 μM），无序的N端结构域（NTD）被确定为主要结合位点（KD= 4 ± 2 μM）。大规模原子模拟（>100 μs）、SAXS和AUC表明，EGCG-NTD相互作用是动态的，EGCG导致致密结合构象亚群的出现。EGCG-p53相互作用破坏p53与其调节性E3连接酶MDM2的相互作用，并在体外泛素化测定中抑制MDM53对p2的泛素化，可能稳定p53的抗肿瘤活性。该工作提供了对EGCG抗癌活性机制的见解，并通过与小分子的动态相互作用将p53 NTD确定为癌症药物发现的靶标。来源：科学饮食与运动 公众号