1076（A）.《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）》要点
铜绿假单胞菌（PA）是临床常见的革兰阴性杆菌，在自然界广泛分布，可在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，具有易定植、易变异和多耐药的特点。PA下呼吸道感染的种类主要包括肺炎、支气管扩张症（简称支扩）合并感染和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重，由多重耐药 PA（MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死率高，治疗困难。 近年来，PA的流行病学、耐药情况不断发生变化，相关临床研究不断深入，新型抗菌药物研发上市，需要重新认识PA下呼吸道感染。  一、PA的微生物学特点 假单胞菌属为需氧革兰阴性杆菌，与不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等同属不发酵糖革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌，尤其是医院感染的主要病原菌之一。影响PA致病性的决定因素是细菌分泌的外毒素、形成的生物被膜以及相关的群体感应（QS）系统。PA是临床上可形成生物被膜而致顽固性耐药的典型菌种之一，其生物被膜由细菌和细菌自身分泌的胞外复合物组成，生物被膜基质既可以作为结构支架，又可以作为生物被膜中细菌的保护性屏障。 二、流行病学 （一）疾病流行病学 PA的分离率近年来有下降趋势，但仍然是院内下呼吸道感染的重要病原体。结构性肺病如支扩、慢阻肺、肺囊性纤维化（CF）患者是PA定植或感染的高危人群。 （二）病原菌相关流行病学 近5年来PA的分离率占革兰阴性菌第3～4位（10.6%～13.3%）。PA的耐药性问题值得关注，特别是CRPA，仍然是当前临床抗感染治疗的难题。 （三）耐药机制 PA的耐药机制复杂，而且与其致病性相关。如果仅以PA体外药敏试验结果作为选择临床用药的依据，仍可能导致治疗失败。 1. 耐药表现形式：大多表现为MDR-PA，少部分菌株表现为广泛耐药PA（XDR-PA） 或全耐药PA（PDR-PA）。 2. 耐药机制类型： 分为天然耐药、获得性耐药和适应性耐药3种，前两者可从药敏试验发现，后者与体内耐药有关。 （四）耐药基因与体外药敏一致性的相关问题 PA存在多种耐药基因，其不表达则不会形成耐药。此外，对于下呼吸道标本，尤其是痰液和 BALF，检测出的病原体可能仅是定植或污染，而耐药基因未必是位于致病菌上；目前的技术仅能检测已知基因序列的耐药基因，无法获得未知序列的基因导致的耐药情况，对推断药物敏感性仍然存在缺陷。因此，对耐药基因检测结果的解释务必谨慎，以免误导临床用药。 三、诊断 PA 既可引起急性下呼吸道感染，也可引起慢性下呼吸道感染。 （一）急性下呼吸道感染 1. 高危因素：（1）PA急性下呼吸道感染高危因素：①既往有下呼吸道PA分离史；②结构性肺疾病，如支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、慢阻肺尤其是 FEV1占预计值%<30%；③基础疾病或免疫缺陷，如恶性肿瘤、营养不良、外周血中性粒细胞<1.0×109/L、应用糖皮质激素（泼尼松>10mg/d）或其他免疫抑制药物超过1周；④90d内全身抗菌药物使用史；⑤接受有创检查、治疗或手术；⑥在PA流行区获得的感染、接触被PA污染的气溶胶或水。（2）MDR-PA急性下呼吸道感染高危因素：①呼吸道MDR-PA 分离史；②MDR-PA 流行区获得的感染；③90d内全身广谱抗菌药物使用史；④接受有创检查、治疗或手术，特别是人工气道、机械通气治疗。（3）PA 急性下呼吸道感染预后不良危险因素：①年龄≥65岁；②慢性肝脏疾病；③神经系统疾病；④ARDS；⑤急性肾功能衰竭；⑥不恰当的经验性抗感染治疗。 2. 临床表现： 包括肺炎（CAP、HAP和VAP）、气管支气管炎、肺脓肿和脓胸。不同类型PA下呼吸道感染的临床表现有相似性，并与其他细菌性下呼吸道感染相仿，常表现为急性发热、咳嗽、咳痰、气促，不常见表现包括咯血和胸痛。 3. 诊断标准： 临床表现符合肺炎、气管支气管炎、肺脓肿、脓胸的诊断标准，同期合格下呼吸道标本分离到PA，结合PA急性感染高危因素进行诊断。 （二）慢性下呼吸道感染 1. 高危因素： （1）慢性结构性肺病，如支扩、CF、弥漫性泛细支气管炎、重度慢阻肺等患者；（2）长期接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗或者有获得性免疫缺陷综合征的患者；（3）反复接受全身广谱抗菌药物治疗导致菌群失调的患者。此类下呼吸道感染患者，需要定期进行痰微生物培养，充分评估PA慢性感染的可能性。 2. 诊断标准： 根据下列几点综合评估：（1）存在PA慢性感染的高危因素；（2）有下呼吸道感染的临床症状和体征，影像学出现持续性、新的或加重的肺部渗出、浸润、实变等；（3）合格下呼吸道标本病原学检测阳性：1 年内分离出 PA（至少间隔3个月）≥2次。 （三）病原学诊断和药敏检测 1. 标本获取： 2. 病原学检测： 3. 药敏检测： （四）感染和定植的鉴别 在下呼吸道标本分离出PA时，区分定植和感染非常重要，切忌仅仅依据培养结果进行治疗。在临床实际工作中，定植与感染的区别往往非常困难，需要结合临床进行综合评定，根据患者的临床症状、体征、实验室检查、影像学改变等各方面信息综合判断是否为感染，必要时应与临床微生物、影像学、临床药学及其他临床专科等多学科医生进行讨论和决策。 当定植和感染临床判断困难时，需要根据患者疾病严重程度和耐药危险因素分层决策是否选择抗菌药物覆盖PA。四、治疗 临床治疗PA引起的下呼吸道感染面临越来越大的挑战，一方面由于细菌耐药性增加，导致治疗失败的几率增加，而针对XDR/PDR-PA的新型抗菌药物品种很少；另一方面，PA易在结构性肺病患者的下呼吸道定植及形成生物被膜，导致病原体难以清除，反复引起下呼吸道感染。（一）PA下呼吸道感染的治疗原则 1. 治疗目标： 包括清除病原体、消除炎症、缓解症状和保护肺功能等。治疗终点应基于患者的基础疾病、临床表现、实验室和影像学检查以及病原体检查等指标进行综合判断。 2. 总体原则： （1）基于临床特征和药敏检测结果，选择抗PA活性强的抗菌药物，进行单药或联合治疗。（二）具有抗PA活性的抗菌药物 1. 抗PAβ-内酰胺类：临床常用的药物包括青霉素类、头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂以及碳青霉烯类，属于时间依赖性抗菌药物，T>MIC%与临床疗效密切相关，此类药物需日剂量分3～4次给药，可以延长药物暴露时间，加强杀菌作用，提高临床疗效。 2. 抗PA氟喹诺酮类： 主要有环丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星，属于浓度依赖性抗菌药物，AUC/MIC与临床有效率相关性最高。日剂量单次给药可提高临床疗效，但其毒性亦具有浓度依赖性。 3. 氨基糖苷类： 常用的有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素，应用于临床的还有异帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最强。 4. 多黏菌素类： 包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素E，主 要应用于XDR-PA、PDR-PA感染。 5. 磷霉素： 对包括PA在内的多种致病菌均有较弱的抗菌活性，治疗下呼吸道感染一般与其他抗菌药物联合应用。 （三）抗菌药物的选择和合理使用 1. 经验性治疗时抗菌药物选择： 对于急性下呼吸道感染患者，如果病情危重或不能排除PA感染的可能（具有PA感染的高危因素），留取病原学检测标本后可以考虑实施覆盖 PA的经验性抗菌治疗。值得注意的是，对于CAP患者应选择对肺炎链球菌抗菌活性较好的药物，而头孢他啶、氨曲南就不适合单药用于CAP的经验性抗菌治疗。 2. 目标治疗时抗菌药物选择： 诊断明确的PA下呼吸道感染应根据药敏检测结果选择药物。 3.合理应用联合抗菌治疗： 联合抗菌治疗主要用于危重症或具有MDR-PA危险因素的下呼吸道感染患者的经验性治疗，以及缺乏敏感治疗药物的耐药PA（如DTR-PA）感染的目标治疗。 4. 耐药PA感染的治疗策略： 对于CRPA或DTR-PA所致的肺部感染，若药敏试验显示其对头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦等新型酶抑制剂复合制剂敏感，可作为一线选择；二线治疗可选择头孢地尔。在上述药物不可及或者不能耐受的情况下，可考虑使用以多黏菌素类药物为基础的联合治疗。 5. 局部抗菌药物的合理使用： 不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗PA肺炎，但对于MDR-PA所致感染，吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法，主要用于有结构性肺病变的PA慢性感染、VAP和肺移植术后。 6. 抗菌治疗的疗程： （四）综合治疗 1. 物理治疗： 2. 抗炎治疗和免疫治疗： 3. 营养支持： 五、预防 PA容易在结构性肺病患者的呼吸道发生定植，且一旦定植很难被清除，可引起下呼吸道感染反复发作；人体或环境中的PA还可能在医疗机构内引起医院感染爆发，特别是MDR-PA或PDR-PA引起的感染治疗更困难，病死率更高，因此预防和控制PA下呼吸道感染尤其重要。污染的手、器械或物体表面可以造成PA的广泛传播，通常需要；进行有针对性的主动筛查，及时的监控和反馈有助于MDR-PA的防控；预防性全身抗菌药物的使用并不能减少CF和HAP/VAP患者的PA 呼吸道感染，临床不推荐应用，需加强抗菌药物的优化使用和管理。 〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）》编写〕 （本共识刊登于《中华结核和呼吸杂志》2022年第8期。如欲全面详尽了解，请看全文）     2022.8.9