公元前202年，刘邦建立汉朝，定都长安，史称西汉。西汉建立后，匈奴不断派军南下，多次侵袭、威胁汉朝北部边境，进攻西汉北部地区，给当地人民造成了深重的灾难。匈奴兴起于战国时期，强盛于秦末汉初。西汉初年，匈奴占据河套一带。西汉建立初期，由于多年的战乱，经济破败，社会贫困，民穷国弱，汉高祖刘邦被迫对匈奴采取和亲政策，同时每年要给匈奴赠送大量的财物。西汉的和亲政策虽然取得了一定效果，但匈奴侵犯边境之事仍不断发生。经过70多年的努力，到汉武帝刘彻（前140-前87）时，实行了多项改革措施，进一步加强了中央集权，改革了经济制度，建立了强大的军事力量，出现了经济繁荣的局面，同时也为反击匈奴、统一全国奠定了雄厚的物质基础。汉武帝刘彻酝酿出“断匈奴右臂”的战略构想，派张骞两度出使西域，联月氏以牵制匈奴，联乌孙以“断匈奴右臂”，建立了西汉中央政府与西域地区的政治联系。西汉统一西域的过程，同时也是汉匈激烈争夺西域的过程。从西汉元封三年至神爵二年（前108-前60），西汉王朝经过48年的征战，终于统一了西域。在西汉神爵二年（前60），西汉政府设置西域都护府，标志着西汉开始在西域行使国家主权。西汉统一西域后，在西域驻扎戍兵，修筑城堡，修建烽火台，稽查行旅，维护社会稳定，加强和巩固了西域地区和西汉王朝的隶属关系。同时，在西域实行了一系列恩威并重的政策和措施，其中主要有：设置机构、委派官员，对本地首领进行册封和颁赐印绶，屯垦戍边等等。
西域都护府是西汉首次在西域设立的政权机构，也是西汉政府在西域设立的最高权力机构，其职能主要是管理西域地区政治、军事、屯垦等。其管辖范围为天山南北和巴尔喀什湖以东、以南直至帕米尔高原的广大地区。
西域都护府的最高官吏是西域都护，相当于中原地区最高一级地方官——郡太守。自西域都护府创立到王莽篡权时废止，共有18位都护，首任都护为郑吉。其属官有丞一人，司马、侯、千人各二人，都护可直接任命或撤换他们。
西域都护府还设有西域副校尉，是西域都护的副职，主管部队调遣、军事防务等，由西汉中央政权任命。到东汉后期，此职常驻敦煌。
西汉政府保留了西域各民族建立的小国，把各小国的首领和官吏作为西汉王朝的地方官吏，并对他们进行册封和颁赐印绶，给首领颁发金印紫绶，给高级官吏颁发铜印墨绶，委托他们管理各地民政事务。据《汉书·西域传》记载，西汉时，西域诸国“自译长、城长、君、监、吏、大禄、百长、千长、都尉、沮渠、当户、将、相，至侯王，皆佩汉印绶，凡三百七十六人”。
西汉政府实行的屯田政策既是开发西域的一项经济措施，又是维护其在西域统治的军事措施，这一措施既不增加当地人民负担，又解决了驻军的后勤保障问题。屯田士兵平时生产，战时御敌，既为兵，亦为农。汉武帝时，主要在轮台、渠犁一带进行屯田，到汉昭帝时期，屯田的范围已扩大到伊循、车师、姑墨（今阿克苏）、焉耆、金满（今吉木萨尔）、赤谷（今伊塞克湖附近）等地。西汉在太初四年（前101）设立了使者校尉一职，专司屯田积谷，以供给往来西域的西汉使者。汉元帝即位之初（前48年）设立戊己校尉，驻车师，主管屯田事宜，同时还协助都护维护地方治安，其统率的屯田部队是西汉王朝驻扎在西域的主要军事力量。此外，在西域各地还有相应的屯田机构和官员，如鄯善伊循城的“伊循都尉”。除了军屯之外，西汉政府在西域的屯田还有犯屯和民屯等形式。
所谓“和亲”是指统治者双方王（皇）室通过婚嫁，实现相互结盟的一种形式，和亲政策同时也是历史上封建王朝统治阶级与边疆少数民族统治阶级结亲和好的政策。这个政策最早出现于西汉初期。西汉高帝七年（前200）汉高祖刘邦从白登山之围脱险后，在西汉高帝九年（前198），被迫与匈奴签订和亲之约，规定汉朝以公主嫁给匈奴单于，并给匈奴赠送大量的金、银、丝绸、米、酒等贵重礼物。因此，汉初对匈奴实行的和亲政策，实质是西汉贫弱时被迫对匈奴实行的暂时妥协政策。
后西汉与西域诸国首领的和亲目的是建立抗击匈奴的政治联盟，建立和巩固西汉在西域的政治统治。西汉多次把王朝宗室女或宫女嫁给西域诸国国王，如乌孙、楼兰等国王，其中与乌孙的和亲最有代表性。乌孙王惧怕匈奴攻掠，遣使到西汉求婚，西汉元封六年（前105）、西汉太初二年（前103），汉武帝把细君公主、解忧公主嫁给乌孙王。西汉元康二年（前64），乌孙王又向汉朝上书求婚，汉宣帝以相夫为公主同乌孙和亲。通过与乌孙的和亲，使乌孙从西汉的盟国变成了属国，加强了两地的友好关系，促进了西汉对西域的统一进程，增进了汉朝同西域间的经济文化交流。
遣使纳贡是西域各地方政权对西汉政权表示臣服的一种方式，也表明了西域各地方政权对中央政权的隶属关系。“纳贡”可以被称为是一种为政治服务的经济交往，“纳贡”的同时他们都能得到汉朝政府的馈赠。实际上，他们所得馈赠的丝绸，远远超过“贡品”的价值。当时馈赠的丝绸，每年在数千甚至数万匹，这也提高了各属国纳贡的积极性。
在“纳贡”过程中，为了表示对西汉的臣属，西域各地往往派遣侍子，以作为人质。当时见于记载的有扦弥、楼兰、大宛、莎车、于阗、鄯善、车师、焉耆、乌孙、疏勒等国。
西汉政府通过扶持亲汉力量，讨伐反汉叛逆，巩固了在西域的统治，维护了西域的安定。西汉元凤四年（前77），西汉派使杀亲匈奴的楼兰王安归，立亲汉的尉屠耆为王，改楼兰国为鄯善国。乌孙发生内乱，西汉政府多次派官兵扶持亲汉力量，打击亲匈奴势力。
西汉统一西域的主要目的是为了保卫西北边境的安全。因此，西汉在西域地区实行了不向西域诸小国及当地人民征收赋税的免税政策。这与匈奴统治西域时实行的“敛税重苛”形成了鲜明的对比，也是西域诸小国拥护西汉的主要原因之一。同时西汉为推动西域的农业发展还兴修了一批水利设施。他们兴修了完整的伊循灌渠系统，渠道总长达37千米，有总闸、分水闸、干渠、支渠、斗渠。兴修了注宾河拦大坝，参加建设的军民达4000多人。通过这些水利设施灌溉农田，三年积粟百万石。兴修沙雅汉人渠，长达100多千米，宽达8米，深达3米。
在张骞出使西域之后，随着河西四郡的建立，一条东起长安，经陇西高原、河西走廊，然后沿塔里木盆地南北两缘，进而连接中亚、南亚、西亚和欧洲的中西交通通道正式开通，史称“丝绸之路”。西汉统_西域后，“丝绸之路”更加通畅，同时西域与中原地区的经济、文化交流也更加密切。西汉时，“丝绸之路”在西域主要分南北两道，由于北道常被匈奴袭扰，故南道通行较多。西汉末年，汉匈关系有所缓和后，又开辟出“新北道”。
在西域和中原地区的经济交流中，首先是农作物品种的交流。葡萄、苜蓿、胡麻、核桃、黄瓜、蚕豆、大蒜、胡萝卜以及西瓜、石榴等农作物品种陆续传人中原；中原的杏、桃等品种也传到了西域。随着屯田的发展，中原较为先进的生产技术、生产工具，以及水利技术也传到了西域。西汉屯军带到西域的先进工具主要有铁锄、铁铲、铁镰、铁锹、铁铧等铁制农具，铁斧、铁锛、锯、凿、刨、锥等木工工具，木耙、草权、碓窝、人推磨等加工工具；带来的先进技术还有二牛抬杠的耕作技术，兴修灌溉工程和挖井等水利技术，以及冶铁、造纸等手工业技术和先进的栽培技术等等。
西域处于“丝绸之路”的中段，与中原有着频繁的贸易交往。西域输人中原的商品主要有牲畜、畜产品、药材、玉石制品等，其中以马匹和皮毛制品为最多。中原地区输入到西域的商品有丝绸、铜镜、漆器、木器等，其中以丝绸为最大宗。随着西域和中原地区的经济贸易的发展，西汉政府发行的货币在西域地区大量流通。这时，中原文化对西域的影响也迅速增加。内地的礼仪、典章制度和汉文典籍也传播到了西域。
西汉末年，统治者内部矛盾激化，西汉元始五年(5)，外戚王莽杀害年幼的汉帝，并于三年后称帝，改国号为“新”。王莽统治时期，在西域推行错误的民族政策，降低匈奴单于及西域各小国统治者的政治称号和地位，引发汉匈关系的恶化，导致匈奴势力再次入主西域。同时，也引发了戊己校尉属下兵变和西域诸国的叛离，严重动摇了中原王朝对西域的统治。西域诸国之间互相兼并，逐渐被莎车、车师、于阗、鄯善四国所控制。公元25年，刘秀重建汉朝政权，建都洛阳，史称东汉。东汉统一西域后，在统治西域方面，继承了一部分西汉时期的政策，其在西域的职官及其职责同西汉基本上是相同的。在中央保留了大鸿胪；在前期恢复了西域都护府，中后期新设了西域长史，不再设都护一职，长史相当于副都护，以长史行都护职责，统领西域诸国长官；还实行了由敦煌太守兼管西域的政策。除车师前后部、伊吾外，在有军队驻扎的地区都有屯田。为了保护交通要道和稽查来往行旅，东汉还在西域凿关建城。此外，东汉保留了西汉时的质子京师等政策。但由于东汉王朝重内轻外，在西域实行消极保守的政策，加之政局不稳，战乱较多，从东汉光武帝开始，大多数皇帝不重视西域，造成了西域战乱频繁，经济发展缓慢。
东汉时期，东汉王朝曾经“三绝三通”西域。“三绝三通”是指东汉政府三次从西域撤退，又三次恢复对西域统治的曲折经历，其从一个侧面反映了东汉王朝对西域的基本政策。
东汉初期，有西域十八国要求内属、请求保护，但由于东汉国力衰微，无暇西顾，西域诸国就只得臣服于匈奴，西域与东汉王朝的关系暂时断绝。东汉建武二十四年(48)，匈奴分裂为南、北两部分，南匈奴臣属于东汉，北匈奴据漠北，统治西域。明帝时期，北匈奴在西域肆意侵扰掠夺，并涉足于河西地区，威胁到东汉的国家安全，迫使东汉政府改变对西域和北匈奴采取的消极政策。加之东汉王朝经过半个世纪的努力，经济得到恢复和发展，“天下安丰……百姓殷富”，社会稳定，为反击北匈奴和统一西域奠定了基础。永平十六年(73)，东汉政府派出四路大军出击北匈奴，并派遣班超出使西域，采取军事上打击和政治上瓦解相结合的策略，全面展开统一西域的斗争。第二年，就恢复了东汉对西域的统治，在西域复置戊己校尉。此为“一绝一通”。
但由于北匈奴的拼死争夺，这次西域与东汉政府的关系只维持了两年多便再次断绝。从东汉建初元年至永元三年(76—91)，班超率领少数官兵，以疏勒为基地，坚守西域15年。在此期间，他平定了疏勒少数首领的叛乱，击败了莎车、康居、月氏的侵袭，逐步扩大了东汉政府在西域的势力，为东汉政府第二次对西域统治的恢复做了充足的准备。永元三年(91)，东汉政府正式任命班超为西域都护，徐干为长史，恢复了东汉对西域的统治。此为“二绝二通”。班超依靠当地政权的力量，使西域各政权摆脱了北匈奴的控制。
但由于东汉政权日益腐朽，统治集团内部矛盾尖锐，国力衰弱，所以东汉统治集团中放弃西域、退守玉门的主张占据上风。东汉永初元年(107)，汉安帝下诏罢西域都护，招回伊吾、柳中屯田吏士。此后北匈奴以乌孙等地为基地，不断侵扰西域，甚至袭扰河西地区。为了确保河西乃至京都的安全，班超的儿子班勇于延光二年(123)被任命为西域长史出征西域，至永建二年(127)，基本统一了西域。此为“三绝三通”。东汉永和二年(137)，汉军诛杀北匈奴唿衍王，结束了汉朝与匈奴在西域的争夺战，北匈奴势力退出西域。
东汉后期，由于朝政腐败，外戚、宦官专权，地方割据势力混战，边境又有鲜卑等族攻扰，东汉政府已不能完全控制西域诸国。西域诸国间开始分裂和兼并，加之此后的河西羌人起义、中原黄巾军农民起义，东汉与西域通道受阻、联系断绝。
东汉在西域不设郡县，不派地方官，保留原有小国为属国，立本国贵族为王，用本国人为官，治理其地，统治其人民。东汉王朝管理西域的措施有：一是册封国王；二是授予官号。东汉时期，西域各地的国王仍然接受东汉政府的册立，使用其颁发的印绶，这些王还加有汉朝的官号，如莎车王贤被封为“汉大将军”；三是保护属国安全；四是掌握军事外交权。
东汉初期不重视统一西域，匈奴乘机征服西域诸国，并胁迫西域各国与其共同攻掠东汉西北边境，河西四郡深受其害。汉明帝刘庄一面派军大规模讨伐匈奴，一面派班超出使西域。汉军主力打败匈奴后，撤回内地。班超于永平十六年(73)，只带领36人出使西域。汉章帝继位后，匈奴乘机反攻，汉章帝决定放弃西域，并召班超回朝。若班超等人撤回内地，北匈奴必然重占西域，向西域各国征收繁重的赋税，西域各族不愿再受匈奴奴役，哭号“诚不可去”。班超在西域各族人民的感召下，留在西域，坚持战斗。班超还作出以东汉做后盾、联合西域各小国的力量、直接依靠西域各族军民的大力支持、共同打败强敌匈奴的决策。班超给汉章帝上书说：“以夷狄攻夷狄，计之善者也。臣见莎车、疏勒田地肥广，草木饶衍，不比敦煌、鄯善间也，兵可不费中国而粮食自足。”于是，汉章帝采纳了班超的这一建议，只派少量军队支援。班超采取以夷攻夷、合小攻大的战略，于永元六年(94)统一整个西域。延光二年(123)，班超之子班勇率军500人到西域，联合西域各国军队，大败北匈奴军，为东汉统一了西域。
班超成功治理西域的宝贵经验还有“宜荡佚简易，宽小过，总大纲而已。”意思是：治理边疆，政令应简单易行，对人对事不要计较小事，但要坚持原则。西域地区各族反复争夺，对投降者要宽大，对挑起叛乱者要严惩。对参加叛乱者，首恶必办，胁从不问，立功者受奖。对各族人民和首领，要平易近人，宽宏大量，互相尊重，互相学习。切忌不可过分严厉急躁，苛刻残暴。
东汉统治西域时，特别是班超出使西域期间，继承和发展了西汉时期的民族和睦政策，得到西域各族人民的拥护。北匈奴的残酷奴役和横征暴敛，使西域诸国不堪其苦。由于两汉政府对西域各国，在经济上实行免税政策，在军事上实行保护政策，给西域各族人民带来了诸多的实惠，因此，西域各族甘心情愿归附汉朝，拥护汉政府的统治。西域各国“不乐匈奴（而）慕汉”，多次遣子入侍、请求内属，“依汉使如父母”。据《后汉书·孝灵皇帝纪上》记载：东汉永建二年(127)，“诸侯、王、公主及外戚家妇女，郡国计吏，匈奴单于、西域三十六国侍子皆会”京都。
发源于古印度的佛教于两汉之际从印度传人我国。佛教通过“丝绸之路”首先传人西域，并由西域进一步传播到内地。东汉王朝对待西域各国的信仰采取不加干涉的政策。佛教传人西域后，发展迅速。至公元2-3世纪，于阗、疏勒、龟兹等地便寺院林立，僧侣成群，并对内地佛教的发展产生了影响。早期来华传播佛教者，除了外国使节，更主要的是僧侣。这些西域僧人受到了汉王朝的优待，还专门以鸿胪寺来接待他们。由于东汉统治者的提倡，佛教在西域及内地广为传播。
东汉时期，在西域形成了东汉、匈奴和当地诸国三种力量互相斗争、势力交替上升的局面。建武二十四年(48)，匈奴分裂为南、北两部分。南匈奴臣属于汉朝，设单于庭于五原塞西八十里的地方。北匈奴完全退据漠北，其统治中心也向西北方转移。所以，东汉时期，与西域发生关系的主要是北匈奴。北匈奴控制西域的时间较长，它所实行的政策主要有：
北匈奴对于不服从统治的西域国家均采取武力威胁和打击的政策。例如东汉永平八年(65)前后，由于于阗王广德灭莎车，匈奴即遣五将发焉耆、尉犁、龟兹诸国兵3万人围于阗，迫其投降。北匈奴与东汉王朝一直以武力争夺对西域的统治权，例如北匈奴和东汉王朝对车师的争夺。永平十六年(73)，东汉政府遣兵取伊吾卢，通西域，车师复属于汉。东汉永平十八年(75)，北匈奴遣兵攻击车师，使车师又降匈奴。
在北匈奴控制西域时期，西域诸国多被迫纳质于匈奴，甚至连莎车王贤也将其子不居徵送至北单于庭。
在地处战略要地的西域诸国中，北匈奴还派遣使节监护其国。班超就是在鄯善杀掉匈奴使者后，才使鄯善王下决心脱离匈奴，归附东汉。于阗王也是在杀掉匈奴使者后归附东汉的。
《后汉书·西域传》中记载北匈奴“敛税重刻，诸国不堪命”。东汉王朝下令撤回西域都护等机构后，北匈奴又曾卷土重来，遂遣使诸国，勒令“备其遭租，高其价值，严以期会”。对此，鄯善、车师等国“皆怀愤怨”。