研究 | 中美欧细胞与基因治疗产业的投资监管制度比较及对中国的建议
细胞与基因治疗（Cell and Gene Therapy，简称CGT）是当今生物医药领域极具潜力的新赛道，是继小分子、大分子之后又一重磅药物类型，在治疗肿瘤和罕见疾病方面具有巨大潜力。近年来，中国CGT临床试验数量爆发式增长，数量仅次于美国，但由于外商投资负面清单的限制，给行业的融资、外籍高管的股权激励及相关公司的IPO造成了极大的困扰，一定程度上影响了行业的发展，成为行业亟需解决的痛点问题。本文通过梳理中美欧对于CGT行业的监管政策与体系，分析比较中美欧在CGT行业投资监管方面的差异，以对中国在CGT行业的投资监管政策提出我们的建议。根据美国食品药品监督管理局（U.S. Food & Drug Administration，FDA）发布的《行业指南：人体细胞治疗和基因治疗指南》，是为治疗、诊断或预防目的，给人类使用自体、异体或异种活体非生殖细胞（输血用血液制品除外）。为基于修饰活细胞遗传物质而进行的医学干预。细胞可以体外修饰，随后再注入患者体内，或将基因治疗产品直接注入患者体内，使细胞内发生遗传学改变。当在体外对细胞进行基因操作，再给患者使用时，也是体细胞治疗的一种形式。欧盟将CGT产品归于（Advanced therapy medicinal products，ATMPs），其项下包括体细胞治疗产品（Somatic cell therapy medicinal products，SCTMPs）、基因治疗产品（Gene therapy medicinal products，GTMPs）、组织工程产品（Tissue engineered products，TEPs）与联合先进医疗产品（Combined advanced therapy medicinal products，CATMPs）四种类别。根据欧洲议会和理事会指令2001/83/EC有关人用药品的共同体法典（DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use）附录Ⅰ第Ⅳ部分有关“先进医疗产品”的规定：是指具有以下特征的生物制品：（a）含有或由经过大量处理的细胞或组织组成，从而改变了细胞或组织与预期临床用途相关的生物学特征、生理功能或结构特性，或不打算用于受体和供体的相同基本功能的细胞或组织；（b）通过细胞或组织的药理学、免疫学或代谢作用，具有用于人类的特性，或可用于人类治疗、预防或诊断疾病。 基因治疗产品是指具有以下特征的生物制品：（a）含有活性物质，包括或由重组核酸组成，用于人类或对人类施用，以调节、修复、替换、增加或删除基因序列；（b）其治疗、预防或诊断效果直接与其所包含的重组核酸序列或该序列的基因表达产物有关。基因治疗药物不包括针对传染病的疫苗。根据国家药品监督管理局食品药品审核查验中心于2022年10月发布的《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，是指按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品；不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等。根据国家药典委员会于2019年6月公示的《人用基因治疗制品总论》，通常由含有工程化基因构建体的载体或递送系统组成，其活性成分可为 DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞，通过将外源基因导入靶细胞或组织，替代补偿、阻断、修正特定基因，以达到治疗疾病的目的。根据国家药监局药审中心于2022年5月发布的《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，体内基因治疗产品是指进入人体后，在体内通过对人体细胞的遗传物质进行修饰、表达外源基因、操纵细胞基因表达或调控细胞生物学特性等方式以达到治疗疾病目的的药品。美国对于CGT行业的监管已经形成了相对严谨和完善的法律、法规、管理制度与指南三层框架体系。在法律层面，涉及CGT产品管理的主要法律依据为《美国食品、药品和化妆品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act，FD&C Act）及《公共卫生服务法案》（Public Health Service Act，PHS Act）第351条和361条。在法规层面，涉及CGT产品管理的主要法规为《美国联邦法规》（Code of Federal Regulations）第21章 A、C、D、F、L 分章。其中第L分章中的第1271部分是专门对人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品（Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products，HCT/P）的监管。在管理制度与指南层面，包括FDA发布的行业指南和国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）发布的研究指南，主要包括：美国《公共卫生服务法案》（PHS Act）将CGT产品分为低风险产品和高风险产品两大类进行管理。为符合21 CFR 1271.10（a）[1]列出的所有标准，受PHS Act 361条的监管，低风险生物制品不需要向FDA提交新药申请和上市前评估，只需在FDA进行产品登记。即不符合21 CFR 1271.10（a）列出的所有标准的产品，受PHS Act 351条的监管，应严格按照药品管理要求向FDA提交新药申请IND和生物制品许可申请（Biologic License Application，BLA）。具体到行政管理部门，美国卫生与公共服务部（United States Department of Health and Human Services，HHS）是美国所有医药类产品临床试验的监管者，CGT产品由HHS下设的多个部门共同监督管理。FDA下设的及其子部门组织与先进疗法办公室（Office of Tissues and Advanced Therapies，OTAT）对CGT产品进行监管，由组织与先进疗法办公室负责审查CGT产品相关的IND、NDA以及BLA，但FDA监管产品的临床研究必须由伦理审查委员会（Institutional Review Boards，IRB）审查和批准，在获得IRB批准之前，任何临床研究都不得开始招募参与者。此外，CGT产品可在IND申请时，或对现有新药IND申请补充向组织与先进疗法办公室（OTAT）提交再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT）认定申请。如顺利被认定为再生医学先进疗法RMAT，可获得加速审批的资格。下设的政策和保证司（Division of Policy and Assurances，DPA）负责编制有关人类主体保护的政策、指导文件及相关要求的解释，并管理联邦范围内的IRB的注册。作为隶属联邦政府最大的生物医学科研机构，虽不具有行政监管权，但可以通过重组DNA咨询委员会（Recombinant DNA Advisory Committee，RAC）出台指南来指导CGT产品临床试验。（注：实框为具有行政监管权的部门；虚框为无行政监管权、只出台指南作为指导的部门）美国CGT行业组织监管体系欧盟对于CGT行业的监管可分为法律、法规、法令和指南四层框架体系，主要规范性文件如下：欧盟药品管理局（European Medicines Agency，EMA）将CGT产品纳入先进医疗产品ATMPs进行管理。根据2007年的《先进技术治疗医学产品法规（REGULATION (EC) No 1394/2007 on Advanced Therapy Medicinal Product）》，欧洲委员会（European Commission）对ATMPs 采用认证（certification）的方式许可上市，同时成立先进疗法委员会（Committee for Advanced Therapies，CAT）专门负责ATMPs的监管和咨询，审查ATMPs递交的相关资料（例如质量、临床前数据等），审评后交由人用药品委员会做出最后建议，最终推荐EMA批准后颁发认证证书，在ATMPs获得批准和上市之后， EMA将继续监测安全性和有效性，同时向申请人提供相关科学支持。欧盟27个成员国均由EMA统一评估、欧盟委员会批准在欧盟市场上市，无需各成员国单独评估批准，之后的定价和医疗保险给付则由每个成员国决定。欧盟CGT行业组织监管体系CGT产品作为生物制品的一种，同样受到《药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》《药品生产质量管理规范》等等通用的药品监督管理制度的规制。1993年5月，原卫生部药政管理局发布了我国首个针对CGT行业的规范性文件。目前，我国已发布多项CGT行业相关的规范性文件、行业准则及相关征求意见稿，部分已生效的规范性文件包括：在我国，CGT产品尚未与其他药品区分监管，均由卫生健康委员会（以下简称“卫健委”）和药品监督管理局（以下简称“药监局”）双轨制监管。卫健委则负责监管由研究者发起的临床试验（Investigator Initiated Trial，IIT）和批准后的临床应用环节；药监局主要负责CGT产品的安全性、有效性审查、临床试验审批和新药上市许可申请。CGT产品在完成相应临床前研究后可向国家药监局药品审评中心（CDE）提交临床试验申请，获得默示许可（或临床批件）后需要在有GCP资质的临床研究机构进行临床试验；在完成临床试验后向国家药监局提交新药上市申请，获得上市批准审批，上市后的临床应用环节有国家卫健委监管。此外，所有临床研究项目在开展之前须经国家卫健委医学伦理专家委员会对其科学价值和伦理学上可辩护性进行审查，获得伦理审查委员会批准后方可实施。伦理审查委员会在临床研究实施过程中根据需要对项目作进一步的跟踪复审，监督研究过程。美国国家安全审查由美国外国投资委员会（The Committee on Foreign Investment in the United States，CFIUS）负责，CFIUS系由美国财政部及司法部、国土安全部、商务部、美国贸易代表办公室以及科学技术政策办公室等等多个联邦政府部门共同组成的联席办公机构，审查范围包括可能影响美国国家安全的外商投资和并购交易，以确定此类交易对美国国家安全的影响。对于一项交易，如果CFIUS存在国家安全风险，CFIUS可能会作出附条件批准交易或建议总统阻止或撤销交易的决定。美国涉及外国投资审查的关键法案是《2018外国投资风险评估现代化法案》（The Foreign Investment Risk Review Modernization Act of 2018，FIRRMA）。为了执行和落地FIRRMA，美国财政部投资安全办公室（Office of Investment Security of Department of the Treasury）颁布了《有关外国人在美国进行特定投资的规定》《关于强制性声明条款的最终规则》等最终规则对2022年9月15日，拜登总统签署了行政命令，要求CFIUS加强审查影响美国国家安全的特定交易。该行政命令特别列出了5个供CFIUS在投资审查过程中着重考虑的国家安全因素，其中包括某项交易对美国关键供应链的影响、，包括但不限于微电子、人工智能、、量子计算、先进清洁能源和气候适应技术以及对行业投资趋势、网络安全风险或的风险。此外，美国国家科学技术委员会（National Science and Technology Council）于2022年2月发布了（Critical and Emerging Technologies List Update）中，由上述动向可知，美国近年来加强了对涉及关键技术、关键基础设施和敏感个人数据行业的外国投资交易的监管，2019年3月19日，欧洲议会和欧洲理事会发布《外商直接投资审查框架条例》，这是第一部欧盟层面基于安全或公共秩序的外商直接投资审查法规。自此，欧盟委员会和欧盟成员国之间建立了外国直接投资审查合作机制。《外商直接投资审查框架条例》第4条列举了判断影响安全或公共秩序可能性的考量因素。这是条例最具实质意义的内容，因为其反映了欧盟的真实意图及核心关切。根据第4（1）条，在确定某项外国投资有无可能影响安全或公共秩序时，成员国和欧盟委员会可以重点考虑该投资对如下方面的潜在影响：（1）关键基础设施，包括能源、交通、水、卫生、通讯、媒体、数据处理或存储、航空航天、国防、选举和金融基础设施，敏感设施，以及用于这类基础设施的土地和不动产；（2）关键技术及军民两用物品，包括人工智能、机器人、半导体、网络安全、航空航天、国防、能源存储、量子及核技术，以及纳米技术和生物技术；（3）关键输入品的供应，包括能源、原材料和食品；（4）获取或控制包括个人数据在内的敏感信息的能力；（5）媒体的自由与多元。不仅如此，《外商直接投资审查框架条例》第4（2）条还规定，成员国和欧盟委员会在做出决定时可以特别考虑如下因素：（1）外国投资者是否通过所有权结构或重大资助等方式，直接或间接地受到外国政府（包括政府机构或武装部队）控制；（2）外国投资者是否已经卷入影响某一成员国安全或公共秩序的活动；（3）是否存在该外国投资者从事非法或犯罪活动的严重风险。此外，欧盟《外商直接投资审查框架条例》旨在为成员国基于安全或公共秩序理由进行外资审查建立框架，并在成员国之间以及成员国与欧盟之间建立合作机制。其鼓励欧盟成员国各自设立其国内的外商直接投资审查制度，具体审查要求和程序由各成员国通过其国内立法各自设定，截至2023年2月，欧盟27个成员国中已有25个已经建立或宣布建立本国的外国直接投资审查机制，这意味着外国投资者将面临更加严格的审查环境，因篇幅问题，本文暂不展开欧盟各成员国规定的外商直接投资审查制度。根据《中华人民共和国外商投资法》第四条第一款：“国家对外商投资实行准入前国民待遇加负面清单管理制度。”除了准入方面的规定，《外商投资法》还规定了投资促进和投资保护等方面的内容。根据2023年1月1日开始施行的《鼓励外商投资产业目录（2022年版）》第95条、第96条及第220条，我国与CGT行业相关的：细胞治疗药物研发与生产（禁止外商投资领域除外）疫苗、细胞治疗药物等生产用新型关键原材料、大规模细胞培养产品的开发、生产五分类血液细胞分析仪、高通量基因测序系统根据2022年1月1日开始施行的《外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2021年版）》中第19项和《自由贸易试验区外商投资准入特别管理措施（负面清单）（2021年版）》第15项（以下简称“《负面清单》”）， 自2007年以来，“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”行业一直被列入外商禁止投资的产业范围之内（包括《外国投资产业指导目录》禁止类及《负面清单》禁止类）。自2019年7月30日，《鼓励外商投资产业目录》新增“疫苗、细胞治疗药物等生产用新型关键原材料、大规模细胞培养产品的开发、生产”产业。自2021年1月27日，《鼓励外商投资产业目录》新增“细胞治疗药物研发与生产（禁止外商投资领域除外）”产业。但上述产业所包含的具体细分产业一直未予以明确。在实践中，由于 “人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”的具体内涵尚无官方解释及明确的界定标准，导致从事CGT行业的企业对于自身业务属性的认定存在疑惑并导致认定不一致的情形出现。以布局CAR-T细胞治疗行业的已上市企业为例，不同企业对于其开展的业务是否属于“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”行业存在截然不同的理解，部分已上市公司披露的行业描述如下：鉴于细胞治疗与基因治疗的内涵存在重叠的情形，以CAR-T为例的细胞治疗行业，如基于《鼓励外商投资产业目录》规定的鼓励外商投资“细胞治疗药物研发与生产（禁止外商投资领域除外）”，是可以直接引入外国投资者的。但是因CAR-T业务也被认定为基因治疗行业的一种，基于对法规适用的谨慎考量，多数从事CAR-T行业的企业在上市时仍选择了搭建VIE结构。此外，根据《鼓励外商投资产业目录》，“疫苗、细胞治疗药物等生产用新型关键原材料、大规模细胞培养产品的开发、生产”产业被列为鼓励外商投资产业，但未明确“基因治疗药物”等关键原材料的研发和生产是否可以引入外资。以从事病毒载体行业的CRO、CMO及CDMO企业为例，病毒载体技术的研发与生产是CGT行业的重要一环，常见的腺病毒载体、AAV载体、慢病毒载体等各类病毒载体，是CGT行业的关键原材料，而非仅限于细胞治疗行业。由于鼓励外商投资相关产业内涵的不明晰，带来的问题诸如：CGT行业的CRO、CMO及CDMO企业是否同样受到外商禁止投资的限制？是否须将客户限定于细胞治疗行业，才能够引入外资？因细胞治疗与基因治疗的内涵存在重叠的情形，严格区分细胞治疗与基因治疗的客户是否具有可行性等等一系列问题。在实践中，因相关主管部门无法给出明确答复，使得该等企业无法确定公司业务是否属于《负面清单》内外商禁止投资领域，更不能确定是否可引入境外投资者。CGT产品的研发费用明显高于传统药物。CGT疗法在发现和临床前阶段的研发费用在9亿美元至11亿美元，临床阶段的费用在8亿美元至12亿美元，显著高于传统药物的6-7亿美元及6.5-7.8亿美元，约为传统药物的1.2-1.5倍。[2]对于CGT行业的企业来说，具有较高的资金需求，且境外投资人相较于境内投资人而言，对该行业的风险接受度更高，是CGT产业的重要融资渠道。但我国将“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”行业“一刀切”地列入外商禁止投资领域，阻断了相关企业的境外融资渠道，无法满足相关企业的融资需求。我国在CGT行业的许多创业人才或创始人本身就是外籍华人，其所能接触到的融资、技术与业务等资源也以外方为主。“一刀切”的禁止外商投资“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”行业将阻碍华人等外籍高端人才在我国投资CGT领域，从而不利于该类创新企业在我国落地发展，并且也影响相关企业针对外籍高管或其他外籍员工进行股权激励，从而降低我国在CGT行业的人才吸引力。根据《监管规则适用指引——关于申请首发上市企业股东信息披露》《关于科创板落实首发上市企业股东信息披露监管相关事项的通知》《关于进一步规范股东穿透核查的通知》等规范性文件的规定，中国证监会、沪深交易所在内的监管部门对股东穿透核查提出了全方位的核查要求。如CGT企业对其开展的业务是否属于《负面清单》内外商禁止投资领域做出了误判，进而引入境外投资者，其于境内申请上市时，存在被审核部门认定为违反外商投资管理规定而对上市造成法律障碍的风险，反而倒逼企业赴境外上市导致资源外流，造成了境内税收和上市资源的流失。例如：明确CAR-T细胞、TCR-T细胞等类似的离体基因修饰细胞治疗类产品不属于《负面清单》中所禁止的“基因诊断与治疗技术开发和应用”行业。明确鼓励外商投资及禁止外商投资的产业内涵，可以帮助境内从事CGT行业的企业解决以下困境：明确鼓励外商投资及禁止外商投资的产业内涵后，相关CGT企业可以明确自身是否可以合法引入境外投资者。目前许多CGT企业因《负面清单》的不明确，采用VIE架构于境外申请上市，根据将于2023年3月31日生效的《境内企业境外发行证券和上市管理试行办法》第十五条的规定，搭建VIE架构赴境外上市的企业同样需要向中国证监会履行备案程序。根据2023年2月17日证监会有关部门负责人答记者问：“证监会将征求有关主管部门意见，对满足合规要求的VIE架构企业境外上市予以备案”的监管精神，不排除中国证监会有可能会针对VIE架构企业的外商投资准入问题征询行业主管部门的意见并以行业主管部门意见作为备案通过的前提条件。明确《负面清单》内“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”行业的具体内涵，将有助于相关主管部门与中国证监会备案管理部门解答相关企业的疑问，畅通相关企业境内外的双融资渠道。根据2021年版《负面清单》的相关规定：“经国务院有关主管部门审核并报国务院批准，特定外商投资可以不适用《外商投资准入负面清单》中相关领域的规定”，我们理解，上述规定给“特定外商投资”准入留了开口。但是，如“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”本身的内涵尚不明确，CGT行业的企业无法判定其业务是否属于《负面清单》，更无法判定其是否能够通过申请国务院“特定外商投资”审批来实现外商投资。根据上文我们对美国和欧盟层面的外商直接投资审查制度的分析，即使美国及欧盟都将“生物技术”认定为与国家安全相关的技术，而对外国投资有一定的管控限制，也未完全禁止外国投资相关产业，而是通过相关审查制度进行具体情况具体分析，有别于中国境内的“一刀切”禁止的规定。故我们建议，上述建议也与我国近年来公布的法律法规或征求意见稿所体现的监管趋势一致，如下表所示：目前《负面清单》内规定了境内企业赴境外上市的特殊规定，在取得相关主管部门同意不适用负面清单的禁止性规定的前提下，同时满足两个条件：①境外投资者不得参与企业经营管理；及②单个境外投资者及其关联人投资比例不超过公司股份总数的10%，所有境外投资者及其关联人投资比例合计不超过公司股份总数的30%，开展“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”业务的企业存在直接赴境外上市的法律可行性。[可详见我们撰写的《新规后人体干细胞及基因诊疗行业境外上市相关问题探析》一文：]从人类遗传资源管理方面来说，科技部发布的《人类遗传资源管理条例实施细则（征求意见稿）》对外方持股比例未达到50%且对决策、内部管理不产生重大影响的外商投资企业，存在不再被认定为外方单位的可能，同样体现了科技部趋向于对外资持股比例较低的外商投资企业在人类遗传资源管理上的放宽。针对前述问题并结合美国、欧盟等发达国家和地区对于CGT产品分级分类监管模式，我国可借鉴国外CGT产品的监管模式，针对不同伦理风险类型，探索建立分级分类、覆盖CGT产品研发全过程的监管体系。而分级分类管控，可以避免将所有从事人体干细胞及基因诊疗的企业被“一刀切”禁止融外资，从而有碍于中国的生物技术的发展，同时也有可避免我国生物技术外流和人才外流。此外，我们建议我国一线城市如上海、深圳、北京等地区可尽快探索开展试点城市，对“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”进行量化分类和风险分级，在风险可控的前提下，为外商禁止投资产业划开一道口子，拓宽相关企业的融资渠道，推动相关技术产品转化和临床应用，为行业谋发展、拓空间。根据沪深交易所《关于进一步规范股东穿透核查的通知》，直接或间接持有发行人股份数量少于10万股或持股比例低于0.01%的，可认定为持股较少，由保荐机构会同发行人律师实事求是发表意见后，可不穿透核查。我们建议在CGT企业申请境内上市股权穿透时，设置一些灵活性。例如：穿透到一定层级，若无外资或外资不超过一定比例（如不超过5%）就不算违反外资准入规定。从而为间接股东层面存在少量外资成分但外资并不参与经营的CGT企业“开绿灯”。同时，针对CGT行业管线的问题可设置略低的上市要求，助力相关企业于境内上市融资，为中国成为CGT行业的先驱添砖加瓦。本文对比了中美欧对CGT产业的监管政策特别是产业投资监管政策，并结合我们在经办项目过程中，了解到的CGT企业的实际困难，对我国CGT产业的投资监管政策提出了相关政策建议，以期在维护国家安全的前提下，促进CGT行业的健康发展，推动相关主管部门做出合理的制度设计。注：在本文撰写过程中，我们收到了许多CGT企业及本所同事的对CGT行业提出的建议，在此再次表示感谢。本团队实习生徐呈呈、葛文清对本文亦有贡献。[1] 21 CFR 1271.10（a）：（1）人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品（HCT/P）最低限度处理；（2）HCT/P仅用于相同用途，如标签、广告或制造商客观意图的其他指示；（3）HCT/P生产不涉及细胞或组织与其他物品的结合，水、晶体或灭菌、保鲜或储存试剂除外，前提是添加、晶体或灭菌、保鲜或储存试剂不会引起与HCT/P相关的新临床安全问题；以及（4）或者：（i）HCT/P不具有全身效应，其主要功能不依赖于活细胞的代谢活性；或（ii）HCT/P具有全身效应或依赖于活细胞的代谢活性来实现其主要功能，并且：（a）用于自身使用；（b）用于一级亲属或二级亲属的异基因使用；或（c）用于生殖用途。[2] 数据来源：湘财证券研究所yuzhengchun@allbrightlaw.commarlene.lee@allbrightlaw.com本文内容仅为提供信息之目的由作者/锦天城律师事务所制作，不应视为广告、招揽或法律意见。阅读、传播本文内容不以建立律师－委托人关系为目的，订阅我们的文章也不构成律师－委托人关系。本文所包含的信息仅是作为一般性信息提供，作者/锦天城律师事务所不对本文做日常性维护、修改或更新，故可能未反映最新的法律发展。读者在就自身案件获得相关法域内执业律师的法律意见之前, 不要为任何目的依赖本文信息。作者/锦天城律师事务所明确不承担因基于对本文任何形式的使用（包括作为或不作为）而产生的一切责任、损失或损害。