子宫平滑肌肿瘤诊断中的免疫组化（一）
妇科肿瘤病理诊断中，子宫平滑肌肿瘤当之无愧位居第一位：文献数据表明，50岁以上女性的发病率为70-80%，35岁以下女性发病率为40-60%。这部分肿瘤中最多见的为平滑肌瘤，除此之外也有恶性潜能未定的平滑肌肿瘤（smooth muscle tumor of uncertain malignant potential，STUMP）、以及恶性病变平滑肌肉瘤等。由于相应治疗、随访及预后的差异，病理准确诊断对于临床意义重大。
相比其他系统病理诊断来说，大部分情况下病理医师根据形态学即可对子宫平滑肌肿瘤做出明确诊断，免疫组化在相应病变中的意义并不那么显著。不过，作为病理医师的重要辅助手段之一，仍需要我们熟知这组病变中免疫组化的适用指标、相应意义。
近日，波兰Wroclaw医科大学专家Rubisz等在《International Journal of Molecular Sciences》发表文章，就子宫平滑肌肿瘤中免疫组化部分问题进行了专门介绍。为帮助大家更好的了解这一问题，并用于指导日常工作，我们将该文要点编译介绍如下。
一． 子宫平滑肌肿瘤的分类及鉴别
大部分情况下子宫平滑肌肿瘤的诊断都无太大困难，但个别病例中会难度极大、甚至无法明确其良恶性。根据肿瘤形态、生物学行为，2014年世界卫生组织妇科肿瘤分类中的平滑肌肿瘤部分详见表1。
表1. 2014年世界卫生组织妇科肿瘤分类-平滑肌肿瘤
虽然从分类来说相对清晰、明了，但实际工作中不同类别的诊断和鉴别诊断所用标准却有多种。常用诊断和鉴别诊断标准见表2、表3。
表2. 子宫平滑肌肿瘤良恶性鉴别标准
表3. 斯坦福大学医学院外科病理对深部软组织平滑肌肉瘤采用的诊断标准
1.Ki-67
病理诊断中应用最广泛的免疫组化指标应该非Ki-67莫属了，该指标主要用于增殖活性的评估，已证实在多种肿瘤性病变中具有预后和预测价值。早期研究指出，平滑肌肉瘤相比恶性潜能未定的平滑肌肿瘤来说，Ki-67增殖指数要高，平滑肌肉瘤相比平滑肌瘤来说这一指标也显著增高；但恶性潜能未定的平滑肌肿瘤相比平滑肌瘤来说，Ki-67增殖指数的差异并无统计学意义。后续研究发现，Ki-67增殖指数在恶性潜能未定的平滑肌肿瘤和平滑肌瘤鉴别中也有帮助。这类研究中，Ki-67增殖指数所采用的阈值一般在平滑肌肉瘤为＞15%，在恶性潜能未定的平滑肌肿瘤为5-10%，在平滑肌瘤则为＜5%。
文献中数据表明，Ki-67增殖指数与肿瘤侵袭性之间有正相关，具体表现在平滑肌肉瘤病例中，Ki-67增殖指数低者生存时间更长，增殖指数高者肿瘤生长更快、无病生存时间缩短，甚至会与脉管受累有关。
总之，目前的研究表明Ki-67毫无疑问已成为子宫平滑肌肿瘤良恶性鉴别的重要指标之一，且对于子宫平滑肌肉瘤患者的预后判断具有一定意义，同时对于治疗有一定指导意义。
2.p53
已有研究表明，子宫平滑肉瘤中p16、p53及Ki-67的表达均高于普通平滑肌瘤、不同亚型的平滑肌瘤、恶性潜能未定的平滑肌肿瘤，且p53高表达可用于平滑肌肉瘤和平滑肌瘤、恶性潜能未定平滑肌肿瘤的鉴别。平滑肌肉瘤中p53表达和预后之间的关系，相关研究结果并不一致：早期研究认为p53表达和平滑肌肉瘤的复发并无关系。不过，需要指出的是，恶性病变中p53的阳性表达模式一般为弥漫的，而良性病变中则为局灶阳性。
3.p16
p16最常用于宫颈上皮内病变的鉴别。对于子宫平滑肌肿瘤的应用，大部分研究均称免疫组化p16的表达会随着肿瘤侵袭性的增强而增加，因此，如前所述，子宫平滑肌肉瘤中p16的表达高于普通平滑肌瘤、不同亚型的平滑肌瘤、恶性潜能未定的平滑肌肿瘤。当然，相关研究中这组病变的鉴别都是采用包括p16、p53、Ki-67在内的一组标志物；具体的鉴别价值也因病变而异：一般说来，平滑肌肉瘤和其他病变的鉴别效果较好，但恶性潜能未定平滑肌肿瘤和平滑肌瘤的鉴别效果则相对较弱、甚至可能并无统计学意义。
4.PCNA
正常的子宫平滑肌中，PCNA表达较低；具有病理性改变的子宫平滑肌组织、如平滑肌肉瘤中，则表达极高，因此可用于这种情况下良恶性的鉴别。平滑肌肉瘤中PCNA阳性率高于富于细胞性平滑肌瘤和非典型平滑肌瘤。不过，需要说明的是，对平滑肌细胞增殖活性有作用的药物会对其组织形态产生影响，甚至可能会影响其相应免疫组化指标的表达，比如使得PCNA表达降低，病理医师应注意这一点；诊断过程中需要注意结合用药史等，不要盲目根据相应指标将恶性病变误判为良性。
5.Bcl-2
子宫平滑肌瘤的瘤细胞中bcl-2表达要高于正常、非肿瘤性平滑肌细胞，且文献证据表明平滑肌瘤中的bcl-2阳性率和表达强度均高于平滑肌肉瘤、恶性潜能未定平滑肌肿瘤，但平滑肌肉瘤和恶性潜能未定平滑肌肿瘤之间bcl-2的表达差异未见统计学意义。
值得一提的是，bcl-2蛋白及bcl-2基因可能有助于肿瘤恶性潜能的确定。就子宫平滑肌肿瘤来说，已有研究发现恶性潜能未定平滑肌肿瘤、及相应复发病例中均检出了多个bcl-2的拷贝，因此作者认为bcl-2基因的扩增可能提示该肿瘤具有恶性潜能。还有研究表明bcl-2的表达具有预后意义：bcl-2阳性的平滑肌肉瘤患者脉管受累可能性小，生存率较高，疾病特异性生存时间相对较长。甚至有研究称软组织平滑肌肉瘤中bcl-2高表达可能意味着化疗敏感性好。
6.其他
还有许多免疫组化标记物可用于子宫平滑肌肿瘤的诊断，但目前相关证据力度均显不足，可能还需进一步探索。具体如平滑肌肉瘤相比恶性潜能未定平滑肌肿瘤、平滑肌瘤来说，MMP-2的表达更高；子宫平滑肌瘤相比恶性潜能未定的平滑肌肿瘤、平滑肌肉瘤来说，TSP1的表达更高，且其表达与平滑肌肉瘤脉管受累之间有一定负相关性。其他指标如mucin-1、galectin-1、galectin-2、EGFR、MCM等诸多指标均在研究中。
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参考文献
Rubisz P,Ciebiera M,Hirnle L,et al.The Usefulness of Immunohistochemistry in the Differential Diagnosis of Lesions Originating from the Myometrium[J].International journal of molecular sciences,2019,20(5).
DOI:10.3390/ijms20051136