他山之石·纳米材料⑩
纳米材料毒物动力学的总体情况
相较于可溶性化学物质的吸收，纳米颗粒在不同器官之间的吸收可能存在较大差异，主要原因是纳米材料与(可溶性)物质在吸收和生物动力学行为方面受不同的过程支配。
当颗粒发生(缓慢)溶解时，需同时考虑以可溶物质形式存在的溶解部分以及剩余颗粒部分的毒物动力学。
颗粒一般可以快速从血液中移除，主要分布于肝脏和脾脏，但也可能分布于肺部、大脑和睾丸(Geraetsetal.,2014)。
OECDTG417(OECD,2010d)指南旨在非纳米材料的毒物动力学评估，根据该指南第9段所述，并不适用于评估纳米材料。
鉴于当前的动物试验禁令，系统暴露量的估算主要依靠测定跨体外生物屏障转运能力，例如经皮、经口和吸入的体外模型，以及所谓的纳米材料生理药代动力学(PBPK)模型。
目前已经针对某些纳米材料开发了一系列生理药代动力学(PBPK)模型(例如，Bachleretal.,2013;Linetal.,2016;Hinderliteretal.,2010，以及文献中的其他模型)。
吸收量的测定/估计
过去主要通过体内实验对血液、组织和排泄物进行化学分析来评估常规化妆品原料的系统暴露情况。
目前可以通过先进的2D(二维)和3D(三维)多细胞共培养体外模型评估纳米材料跨越不同生物屏障的的吸收，此类模型旨在高度模拟体内解剖结构以及体内器官和屏障功能，如肺、肺泡和胃肠道等。
如果有数据说明纳米材料存在系统吸收，则需要进一步研究以确认所吸收的材料是以颗粒形式还是以溶解/代谢形式存在。
无论经何种摄取途径进入人体，都会有一部分纳米颗粒被吸收至血液并出现系统分布。
目前已有可用的“生物动力学模型”，例如人体呼吸道模型(HRTM)和经口暴露的人体消化道模型(HATM)。
途径一:经皮
除使用手术中获得的人类皮肤外，也可以使用重建的人类表皮(RhE)模型获取跨皮肤转运数据。
在进行经皮吸收的评估时，应遵循SCCS化妆品原料皮肤吸收体外评估的基本标准(SCCS/1358/10)以及OECDTG428(OECD，2004a)。
由于当前缺乏结果可重现、实验室内和实验室间结果可比较的标准化研究模型，使得研究纳米材料在受损皮肤上的吸收和作用存在一定挑战。
根据OECDTG428(OECD,2004a)，体外皮肤吸收研究应使用完整健康的皮肤。
在目前的体外皮肤渗透研究相关准则中(OECD,2004a;SCCS,2010a,2010b)，也有关于执行皮肤完整性检查的建议。
受损皮肤测试模型的开发仍需进一步研究，以期这些模型能够可靠地应用于评估化妆品原料(包括纳米材料)的潜在皮肤吸收。
对于没有(足够的)皮肤吸收数据的常规化妆品原料，SCCS根据文献调研结果假定其吸收率为50%。
途径二:吸入
溶解度较低的纳米材料可能通过细胞介导的主动转运吸收方式从沉积部位穿过肺上皮并进入间隙部位，从间隙部位可能再转移到局部淋巴结，通过淋巴结进入血液，最终可能到达全身血液循环。
通过模拟肺泡屏障的体外细胞模型，即所谓的气液界面(ALI)模型，可以评估纳米粒子经肺部摄取以及进而发生系统暴露的可能性(Bachleretal.,2015)。
其他研究人员也通过使用不同细胞组合，开展先进的体外研究，从而对该模型进行改良(例如微流体平台，详见Tenenbaum-Katanetal.,2018)。
如果存在系统性吸收的证据，则需要进一步研究确定所吸收的物质是以纳米颗粒形式还是以溶解/代谢形式存在。
有关吸入吸收程度的信息应通过实验研究获得，和/或通过理化参数进行估计。
途径三:经口
在胃肠道处纳米材料的溶解和/或降解是非常重要的过程，这个过程会减少纳米材料的系统摄入量。
根据EFSA(2018)，以下参数可能表明纳米材料的纳米性能丧失或机体对纳米颗粒的低暴露率:
2.以高降解率降解为非纳米产物(例如，生物的或光催化的降解)。
3.以聚集体而不是以团聚体的形式存在(例如，由生产制备条件决定)。
4.固定和永久结合于基质中(例如，基质的稳定性、结合的类型、寿命终止行为)或有效滞留在食品接触材料(FCM)中(例如，聚合物纳米复合材料)。
当没有降解和溶解数据时，SCCS将假定摄入的物质100%以颗粒形式存在。
迄今为止，没有通过验证的纳米材料经口吸收体外模型。
文献报道的体外模型包括使用Caco-2细胞以及更复杂的膜上培养多细胞模型(Bouwmeesteretal.,2011)。
2006年ICRP开发了人体消化道模型(HATM)，该模型可用于计算胃肠道中的颗粒剂量。
它描述了通过所有消化道区域(包括口腔、食道、胃、小肠、结肠段以及随粪便排出)的依次转移。
一般认为常规化学品的系统吸收量不超过口服剂量的50%。
当可获得有关纳米材料的溶解和/或降解的数据时，未溶解/降解部分可以作为计算默认吸收量的初始值。
对于纳米材料的暴露评估，原则上可以采用与常规物质相同的暴露场景和评估方法。
纳米材料在进入体内的过程中可能在内部暴露部位发生降解或溶解。
纳米材料与(可溶性)物质在吸收和生物动力学行为方面受不同的过程支配，纳米颗粒是基于胞吞作用或其他主动跨膜转运机制实现跨生物屏障转运，而非基于扩散梯度驱动。
当有证据表明存在纳米材料的系统吸收，并且不能通过实验手段或通过纳米材料的溶解/降解排除纳米颗粒的吸收，则SCCS将采用默认方法，即假定所吸收材料100%是以纳米颗粒的形式存在。
其他适用于吸收量的默认值:在没有实验数据的情况下，SCCS将以当前常规物质所采用的给药剂量的50%作为默认皮肤吸收值;也可能基于纳米材料的某些特定组成，采用更大的默认值。
对于喷雾类产品和挥发性化妆品原料的吸入暴露量，在没有吸收数据的情况下，将以所计算的肺中纳米颗粒沉积量的100%作为默认吸收值。
﹝本文翻译自译文《化妆品中纳米材料安全评估指南》--欧盟消费者安全科学委员会(2019年10月版)﹞
(深圳市药品检验研究院刘杵胜，王晓炜;中国食品药品检定研究院化妆品安全技术评价中心苏哲，王钢力;