肌醇应用于多囊卵巢综合征不孕患者的相关研究进展
目前认为，造成PCOS患者不孕的原因有以下两点:
①PCOS患者体内LH异常分泌和卵泡刺激素(FSH)降低，诱发雄激素异常升高和胰岛素抵抗，卵泡过早发育停止甚至停止排卵;
②高LH分泌的持续作用促进卵巢间质血管增生，卵巢间质血流增加，氧代谢增强和活性氧产生增多，从而引起氧化应激，对卵母细胞成熟、受精、胚胎发育及妊娠过程产生不利影响。
目前PCOS无有效的治愈方案，以生活方式调整和对症治疗为主。
近年来多项研究表明， 肌醇对PCOS患者有良好的治疗效果，其作为胰岛素增敏剂可以改善PCOS患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症，进而改善PCOS患者的内分泌及代谢情况，促进PCOS患者卵母细胞成熟，改善胚胎质量等。
因此，本文对肌醇及其在PCOS不孕患者中具体应用的相关研究进展进行综述。
肌醇是六羟基环己烷，广泛分布于哺乳动物组织和细胞，以游离形式存在于细胞内或作为磷脂或肌醇磷酸衍生物的结合成分(如三磷酸肌醇等)存在于质膜中。
对细胞生长、生存及胰岛素及FSH激素活动等至关重要。
肌醇多从食物中摄取，经肠道吸收，最终由肾脏排泄。
在人体中，肌肉肌醇可以被转化为肌肉肌醇磷酸聚糖(IPG)，DCI可以被转化为DCI-IPG，肌肉肌醇-IPG和DCI-IPG都是参与胰岛素信号转导的第二信使，肌肉肌醇-IPG主要调节葡萄糖转运蛋白的激活和葡萄糖利用，而DCI-IPG参与糖原合成。
研究显示PCOS患者血清DCI水平降低，DCI-IPG生成减少，DCI-IPG胰岛素第二信使缺陷可能导致胰岛素信号转导障碍，进而引起胰岛素抵抗。
正常生理条件下，体内肌肉肌醇与DCI的浓度呈现动态平衡的关系，血浆中肌肉肌醇/DCI为40∶1，卵泡液中为100∶1，肌肉肌醇可以通过NAD+/NADH依赖性差向异构酶酶促转化为DCI。
肌肉肌醇主要存在于卵巢组织中，但PCOS患者卵泡液中DCI含量增高，肌肉肌醇浓度降低，肌肉肌醇与DCI在卵巢组织中比例失衡。
在高胰岛素血症刺激下，PCOS患者卵巢组织中NAD+/NADH依赖性差向异构酶活性异常，导致DCI产生过多和肌肉肌醇消耗性衰竭，进而导致卵泡液中肌肉肌醇低浓度与DCI高浓度，DCI被认为是一种芳香化酶抑制剂，芳香化酶是一种参与雄激素向雌激素转化的酶，因此，卵巢中过量的DCI抑制雄激素向雌激素转化，从而造成雄激素堆积，影响卵泡发育、成熟及卵子质量。
目前有研究者认为，PCOS的发生与氧化应激增加有关。
研究显示，PCOS患者高血糖状态会增加外周血白细胞产生活性氧，引起炎症反应，诱发胰岛素抵抗和高雄激素血症。
PCOS患者存在红细胞膜改变引起的全身炎症状态和全身的氧化还原损伤，而肌醇可以增强胰岛素的活性，从而改善PCOS患者氧化应激异常情况。
另外，PCOS患者体内LH水平升高与血管内皮相关生长因子(VEGF)及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)相关，高LH水平促进PCOS患者基质血管增生，促进卵巢间质细胞氧代谢和活性氧的产生。
肌肉肌醇可以降低LH及雄激素水平和胰岛素抵抗，从而降低PCOS患者卵巢间质血管的形成。
因此，肌醇可以通过抑制卵巢间质血管的形成减少氧代谢异常造成的氧化应激损伤，对PCOS患者具有良好的治疗作用。
1.肌肉肌醇:肌醇能够改善PCOS患者的妊娠结局。
研究显示，不孕的PCOS患者口服补充肌肉肌醇(2000 mg，bid)2~3个月可以改善其内分泌及代谢情况，缩短促排卵的时间，减少FSH扳机使用量，促进卵子成熟，提高受精率，改善卵子和胚胎质量。
与对照组相比，肌醇组睾酮水平略有下降，但是雄烯二酮水平却保持不变。
综上所述，肌醇对PCOS导致不孕患者有明显的疗效，可以改善其内分泌及代谢情况，改善卵子及胚胎质量，提高受精率和辅助生殖的成功率，为PCOS患者带来巨大临床效益。
开展的一项随机对照试验，60位将接受卵胞质内单精子注射(ICSI) 的不孕PCOS患者，从促排卵日开始，A组(n=30)口服补充肌肉肌醇2000 mg和叶酸，B组(n=30)仅口服补充叶酸，bid，结果表明两组取出卵泡的数量无明显差别，但肌肉肌醇组退化的卵泡数量明显减少，成熟卵母细胞增多，FSH需要量和促排卵时间减少，扳机当日雌二醇水平明显降低，降低了PCOS患者发生卵巢过度刺激的风险。
除此之外，多项临床研究均证实肌肉肌醇可改善PCOS患者卵母细胞质量。
这些证据表明，肌肉肌醇可以提高FSH的敏感性，进一步支持肌肉肌醇对卵巢功能及卵母细胞发育有益的观点。
PCOS患者氧化应激状态与不孕的发生密切相关。
有研究表明，肌肉肌醇可以改善PCOS患者氧化应激。
在一项临床随机对照试验中，试验组予肌肉肌醇(1200 mg，qd)治疗，对照组予以安慰剂，12周后观察到PCOS患者氧化应激与胰岛素抵抗相关，并且肌肉肌醇可以通过改善PCOS胰岛素抵抗改善患者的氧化应激。
2.DCI: DCI对PCOS患者妊娠结局的影响尚存争议。
另外，研究者提取实施体外受精前3个月接受DCI (500 mg，bid)治疗的PCOS患者的卵泡液，测定氧化应激状态显示DCI可以明显改善PCOS患者卵泡液的氧化应激。
然而，研究显示相比于肌肉肌醇，DCI对PCOS患者妊娠结局的影响并不理想。
把即将行ICSI的PCOS患者随机分成两组，口服补充肌肉肌醇(2000 mg/d，bid)和口服补充DCI (600 mg/d，bid)，发现两组患者取出卵泡总数量无明显差别，但肌肉肌醇组比DCI组的成熟卵子数量明显增加，未成熟的卵子减少，胚胎的质量及妊娠率更高。
因此，DCI疗效可能与其剂量有关。
开展了一项随机对照试验，探究DCI对PCOS患者治疗的最佳剂量，将54例40岁以下具有胰岛素抵抗的不孕PCOS患者分为5组，自促排卵之日开始，分别接受DCI(0 mg、300 mg、600 mg、1200 mg、2400 mg，qd)的治疗，结果显示DCI组成熟卵子数较对照组明显减少，Ⅰ级胚胎数量也明显减少，并且随着DCI剂量增加，卵巢功能、卵子质量及胚胎质量下降。
这表明DCI对胚胎及卵子质量具有不利影响，是局部生物学效应，与药动学有关，因此降低DCI剂量或联合用药以改善DCI不利影响非常重要。
3.肌肉肌醇联合DCI: 研究表明在健康育龄期女性中，优质胚胎与卵泡液中较高的肌肉肌醇/DCI比例有关。
因此，卵泡液中肌肉肌醇与DCI的比例可以作为评估胚胎质量的一种方式。
鉴于DCI对卵巢功能有着不利影响，研究者评估了肌肉肌醇与DCI在PCOS患者中的联合用药效果。
研究表明，对于不孕的PCOS患者，联合补充肌肉肌醇和DCI，尤其以肌肉肌醇/DCI为40∶1的剂量，相比于单独补充肌肉肌醇或者DCI，可以明显改善PCOS患者卵子质量和胚胎质量。
与正常对照相比，PCOS小鼠模型的卵巢更小，没有白体，初级、次级卵泡和囊性第三级卵泡稀少，且囊性卵泡缺乏卵母细胞，呈现数量不等的颗粒细胞。
在经过不同肌肉肌醇/DCI治疗后，肌肉肌醇/DCI为40∶1组的PCOS小鼠可以迅速且完全恢复PCOS的症状和体征，而其他比例的肌肉肌醇/DCI联合用药效果较差，甚至会加重卵巢多囊化，尤其是高DCI含量组。
研究表明，40∶1的肌肉肌醇/DCI联合用药是PCOS治疗的最佳水平，可以显著改善PCOS患者的排卵和内分泌代谢的情况，且DCI比例越高，卵巢功能越低。
然而，有研究表明高剂量DCI的联合用药对PCOS患者妊娠结局显示了正向影响。
一项多中心随机、对照、双盲的研究显示，接受3.6∶1的肌肉肌醇/DCI联合用药的PCOS患者，相较于接受40∶1的方案有较高的ICSI的妊娠率及活产率。
作者进一步研究显示，肌肉肌醇/DCI为1.8∶1较肌肉肌醇/DCI为20∶1对进行ICSI的PCOS患者的卵母细胞质量有更积极的影响。
这与之前所得结果高剂量DCI对卵巢有不利影响结果相悖。
因此，肌肉肌醇与DCI之间的相互转化以及更为合适的肌肉肌醇/DCI联合用药比例仍需要进一步探索。
当然并非所有PCOS患者对肌肉肌醇敏感，有部分患者在治疗过程中出现一定程度的肌醇耐药表现。
肌醇的吸收主要是在肠道中进行，肌肉肌醇吸收减少可能是与DCI竞争或者其他转运体竞争分子(如葡萄糖)对转运机制干扰导致的，当竞争分子对转运体亲和力或者浓度高于肌肉肌醇时，将会拮抗肌肉肌醇转运，减少肌肉肌醇的吸收。
已知，肌醇协同转运蛋白SMIT2是唯一已知的位于十二指肠和空肠的肌肉肌醇转运体。
由于DCI的Km低于肌肉肌醇，SMIT2对DCI转运有优势，为避免肌肉肌醇吸收减少，确定适当的肌肉肌醇/DCI是治疗的关键，如上所述，肌肉肌醇/DCI比率为40∶1是最佳治疗剂量。
α-乳白蛋白能够显著提高肌肉肌醇肠道吸收和生物利用度。
最近的一项前瞻性临床研究显示，肌肉肌醇联合α-乳白蛋白对肌肉肌醇耐药的PCOS患者具有良好的临床效益，研究者纳入37例符合条件的无排卵性PCOS患者，予肌肉肌醇(2 g，bid)口服治疗，持续3个月。
研究显示，在肌肉肌醇治疗后23例(62%)排卵，14例(38%)PCOS患者对肌肉肌醇耐药且不排卵。
结果表明，联合用药后，有12例(86%)患者出现排卵，其肌肉肌醇血浆水平明显增高，总胆固醇、甘油三酯、睾酮、游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮和SHBG明显改善，雄烯二酮也有下降。
因此，α-乳白蛋白与肌醇联合用药可以克服肌醇应用的局限性，为患者带来更大的临床效益。
综上所述，目前多数研究支持肌肉肌醇与DCI以40∶1的剂量联合使用是最有效的治疗方案，此浓度与正常健康女性体内血清浓度相似，可以改善PCOS导致不孕患者胰岛素抵抗、高雄激素血症、氧化应激异常及妊娠结局等情况。
但也有部分研究表明高DCI剂量对PCOS患者妊娠结局可能发挥正向促进作用。
基于DCI高浓度可能会对卵巢产生不利影响，不推荐单独DCI的临床应用。
此外，肌醇可以增强二甲双胍、枸橼酸氯米芬、口服避孕药、莫那高林对PCOS患者的治疗作用，肌醇联合褪黑素或葡甘露聚糖可以增强肌醇的治疗效果，拓宽了肌醇的临床应用范围。
对于肌醇耐药的PCOS患者，α-乳白蛋白可以促进肌醇吸收，减少肌醇耐药，克服了肌醇临床应用的局限性，为PCOS导致不孕患者的治疗带来更大的临床效益。