FIZZ1在支气管哮喘发病机制中的研究进展
字体大小支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，以气道高反应性和气道重塑为特征，并出现广泛多变的可逆性气流受限，引起反复发作性的气急、喘息或咳嗽等症状，严重影响人类健康，其发病率和病死率呈逐年上升趋势。
哮喘病的发病机制非常复杂，迄今仍未完全阐明，主要有以下几种观点:①气道慢性炎症及气道重塑;②气道高反应性;③黏膜免疫;④气道神经调节机制。
FIZZ1(found in inflammatory zone 1)又名抵抗素样分子α(resistin-like molecule alpha，RELMα)、HIMF(hypoxia-induced mitogenicfactor)，是2000年Holcomb等在小鼠哮喘模型中发现的一种新型的富含半胱氨酸分泌蛋白，其相对分子质量为9 400，为RELM家族中的一员。
该家族其他成员有FI222/RELMβ、FI223/resistin和FIZZ4/RELMγ。
FIZZ1在肺内特异表达，主要分布于肥大增生的支气管上皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞，在白色脂肪组织、乳腺、舌和心脏也有表达;FIZZ2首先发现于肠道上皮细胞中，后相继发现在消化道上皮细胞、人气道上皮细胞、肺成纤维细胞、平滑肌细胞、T细胞、巨噬细胞均有表达;FIZZ3/resistin由脂肪细胞特异性分泌，具有胰岛素抵抗的作用，仅在白色脂肪组织及循环单核细胞内发现;RELMJγ在骨髓组织中表达最强，其次是脾脏、白细胞和白色脂肪组织。
随着FIZZ1在肺部疾病研究中的深入，发现其具有多种生物学功能:参与炎症反应的调节、促进血管形成及收缩、抗细胞凋亡、促进成纤维细胞分化等。
近几年研究显示FIZZ1参与哮喘发病并发挥重要作用，现将历年在哮喘中的研究进展作一综述。
1 参与哮喘气道重塑过程
哮喘反复发作引起气道上皮损伤，释放多种炎症因子、趋化因子，促进炎症细胞浸润，引起细胞外基质沉积、气道壁增厚，最终导致气道纤维化、平滑肌群增生、黏膜腺体肥厚、黏膜上皮化生、肺部血管新生等。
1.1 刺激肺成纤维细胞分化及气道平滑肌增生 α平滑肌细胞肌动蛋白(α-SMA)是哮喘早期气道重塑的重要指标，Liu等将表达FIZZ1的肺泡上皮细胞与肺成纤维细胞共同培养，发现后者的α-SMA和I型胶原的表达明显增高;将表达FIZZ1的质粒转染成纤维细胞后可刺激其a-SMA和Ⅰ型胶原的表达，且独立于转化生长因子β1(TGF-β1)的作用，这说明FIZZ1具有刺激肺肌成纤维细胞分化的作用。
在用OVA致敏的小鼠哮喘模型中，RT-PCR结果显示FIZZ1 mRNA在模型组肺泡Ⅱ型上皮细胞中表达上调，同时引起以α-SMA和Ⅰ型胶原分泌为特征的肌成纤维细胞分化。
为进一步研究FIZZ1在哮喘气道重塑中的作用，Luan等发现哮喘模型组中FIZZ1 mRNA和NOTCH1 mRNA表达均升高且与α-SMA的表达水平呈正相关;用罗格列酮干预后两者表达均下降同时α-SMA表达减弱，推测FIZZ1及NOTCH1可能诱导肺成纤维细胞活化，并促使其向肌成纤维细胞分化，导致α-SMA表达上调从而引起管腔收缩和管壁增厚，调控哮喘早期气道重塑。
1.2 促进肺部血管新生 肺部新生血管在哮喘发病进展中发挥重要作用，可增加炎症细胞向气道扩散机会。
FIZZ1在早期就被发现可通过激活PI-3K/AKT下游信号途径促进血管内皮生长因子(VEGF)的表达，具有血管收缩性和血管源性。
为进一步研究其在哮喘肺血管中的调节机制，Sun等将哮喘小鼠分为7d、14 d、28 d组，发现FIZZ1在肺部vWF染色血管区的表达在7d达峰值，第14天开始下降并在第28天进一步下降，但仍高于对照组;VEGF的表达在第7天达峰值，研究结果表明其与FIZZ1的表达呈正相关。
FIZZ1调控下游细胞因子VEGF在肺组织的表达，在肺血管新生中发挥重要作用。
2 引起气道高反应性
哮喘气道反应性增加主要表现在支气管平滑肌收缩性增强及黏液腺体分泌增加。
Chen等用重组的FIZZ1蛋白刺激离体小鼠气管后发现气管内上皮细胞数明显减少，气道收缩反应性增强;气管中磷酸化的-cRaf、磷酸化细胞外信号调节激酶1/2、磷酸化-p38、MLCK、MLC-20表达增加。
这些数据提示FIZZ1可能通过损伤上皮细胞及激活丝裂原活化蛋白激酶通路来调控气管平滑肌收缩，引起气道反应性增高。
3 神经调节作用
神经生长因子(NGF)可诱导哮喘的气道高反应性并与其气道重塑有关。
Holcomb等发现，重组的mFIZZ1蛋白可抑制NGF介导的大鼠胚胎背根神经节(DRG)神经元存活，调节成年大鼠DRG神经元的基因表达，推测FIZZ1可能在体内调节支气管树神经元的支配功能，从而改变过敏性肺泡炎的局部组织反应。
4 参与哮喘氧化应激过程
氧化应激在哮喘气道炎症的发展和气道苇塑中也发挥着重要作用，Zhang等应用二维聚丙烯酰胺凝胶电泳和液相色谱一串联质谱蛋白质组学技术分析与氧化应激有关的物质时发现FZZ1、YM1/YM2、AMCase、SP-D等物质在哮喘小鼠模型中表达上调，在用巯基抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)预处理后的模型组中表达明显下降;用蛋白印迹、RT-PCR方法进一步证实了NAC可明显抑制FIZZ1在肺组织和支气管肺泡灌洗液中的表达;免疫组织化学结果发现FIZZ1在肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞中均有表达，且可被NAC抑制。
NAC对于FIZZ1等蛋白质表达的抑制作用，说明FIZZ1及YM1、YM2、SP-D与哮喘的氧化应激有关，可作为氧化应急的标记物，对哮喘发病机制的研究提供了新视角。
5 FIZZ1的调控机制
现已发现许多因素如缺氧、细胞因子、干扰素、脂多糖、细菌、寄生虫等均可调节FIZZ1的表达，但其具体调控机制尚未完全明确。
最早的体内和体外实验均证实IL-4可调控FIZZ1在巨噬细胞中的表达，并与其替代激活途径有关。
后相继发现FIZZ1基因组序列中存在核因子κB、CAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)、信号转导和转录激活因子6(STAT6)等转录因子结合位点，提示FIZZ1可能受这些因子的调节。
在对过敏性肺炎研究中发现FIZZ1是炎症初期诱导表达的基因产物，STAT6、C/EBP可调控Th2型细胞因子IL-4、IL-13诱导的FIZZ1的表达并发挥关键作用，其具体机制可能是通过IL-4、IL-13的酪氨酸磷酸化作用活化STAT6、C/EBP，使其单体聚合并转位至细胞核，分别与FIZZ1基因组序列中的STAT6、C/EBP位点结合，启动FIZZ1的转录。
Dasgupta等的研究进一步证实了此观点，发现FIZZ1仅表达于哮喘小鼠肺泡上皮细胞中，巨噬细胞中并未见其表达;在用IL-4刺激的巨噬细胞中仍未检测到其表达，推测可能是FIZZ1 mRNA的不稳定性及其翻译后修饰作用，使其在巨噬细胞中降解，其具体机制有待进一步阐明。
FIZZ1是近年在哮喘中新发现的分泌型蛋白，可由STAT6、C/EBP等信号因子调控，在哮喘的启动及发展中发挥了重要作用。
深入研究FIZZ1的生物学作用、具体调控机制，对于哮喘的预防、诊断、治疗及延缓疾病进展将提供一个新的思路。