【Cell Chemical Biology】科学家开发出能够杀死所有实体瘤的靶向化疗药物
美国希望之城国家医疗中心(City of Hope)的研究人员发表了一项新的研究，解释了他们是如何利用一种曾经被认为对靶向治疗过于具有挑战性的蛋白质——增殖细胞核抗原(PCNA) ，并开发了一种在临床前研究中能够消灭所有实体瘤的靶向化疗。该研究结果于8月1日发表在Cell Chemical Biology上。增殖细胞核抗原（PCNA）是在所有真核细胞中发现的一种进化上保守的多面体蛋白，在DNA合成和DNA修复中发挥着关键作用。增殖细胞核抗原形成包围DNA1的同源三聚体环结构，并作为复制体的中心“枢纽”，为参与复制和修复途径的许多蛋白质提供锚定。增殖细胞核抗原已被广泛用作肿瘤进展标志物，最近的研究已证明增殖细胞核抗原可发挥促有丝分裂作用，通过细胞外囊泡远距离再生衰老细胞。DNA复制应激是肿瘤细胞的一个标志。通过利用这一癌症相关特征，通过引入进一步的DNA损伤导致肿瘤细胞的灾难性损伤，将其用作主要的抗癌治疗策略。由于PCNA在DNA复制和修复中的中心作用，PCNA是这种抗癌策略的潜在靶点。大多数靶向治疗都集中在单一途径上，这种单一途径能使狡猾的癌症发生突变，并最终产生耐药性。在过去的二十年中，该研究组一直在开发的抗癌药物AOH1996，该药物可以靶向PCNA的癌变体。所以抗癌的关键是设计出一种只针对癌细胞中PCNA形式的药物，与癌细胞相关的PCNA的独特亚型的鉴定为开发新的化疗药物开辟了一条新的途径。研究人员发现在细胞和动物模型中，AOH1996可以作为单一疗法或联合疗法抑制肿瘤生长，而且不会导致毒性，这项研究化疗目前正在希望之城进行一期临床试验。AOH1996在治疗来自乳腺癌、前列腺癌、大脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、皮肤癌和肺癌的细胞的临床前研究方面一直是有效的，并且由希望之城专门授权给 RLL，LLC生物技术公司，该研究的作者Linda Malkas教授也是该公司的创始人之一。研究人员在70多个癌细胞系和几个正常对照细胞中测试了小分子PCNA抑制剂AOH1996。他们发现AOH1996是通过破坏正常的细胞生殖周期选择性地杀死癌细胞，目标是转录复制冲突，这种冲突发生在基因表达和基因组复制机制发生冲突时。这种研究性疗法可以防止DNA受损的细胞在G2/M期分裂，防止在S期复制错误的DNA。因此，AOH1996虽然引起癌细胞死亡(凋亡) ，但并不影响健康干细胞的生殖周期。研究人员表示从来没有人把PCNA作为治疗药物目标，因为它被认为是“不可药用”的，但这次的研究很明显地开发出一种针对具有挑战性的蛋白质靶标的研究性药物。PCNA是导致癌细胞核酸复制错误增加的潜在原因之一。现在研究人员知道了问题所在并能够抑制它，将更深入地了解开发更个性化、更有针对性的抗癌药物的过程。有趣的是，实验表明，研究药物使癌细胞更容易受到化疗药物顺铂等导致DNA或染色体损伤的化学制剂的影响，这暗示AOH1996可能成为联合疗法以及新化疗药物开发的有用工具。希望之城医疗中心的研究人员表示下一步将进一步改善该药物正在进行的人类临床试验，希望能早日应用到各大癌症肿瘤的治疗中。参考资料：1.https://medicalxpress.com/news/2023-08-scientists-chemotherapy-solid-tumors-preclinical.html2.Long Gu, Small Molecule Targeting of Transcription-Replication Conflict for Selective Chemotherapy, Cell Chemical Biology (2023)