艾拉莫德治疗早期类风湿关节炎6个月的疗效和安全性研究
: 研究目的类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是常见的自身免疫病,出现多关节肿痛并导致关节畸形和功能丧失。
1987年ACR分类标准虽然准确度高,但令确诊患者错过早期治疗时机;EULAR提出的新诊断标准力图早发现RA,此后各国学者重视对病程少于24月的早期(ERA)的筛选,并提出症状短于3个月的极早期RA(VERA)概念。
2012年栗占国教授建立ERA“中国标准”,敏感性准确性得到同行认可。
近年多个数据库对ERA开展系统随访研究,而我国还没有较大规模人群数据和治疗策略。
而12个月内ERA和3个月内VERA是提高缓解率、减少骨破坏的黄金时间。
国内外共识认为RA关节破坏的高危预测因素包括抗CCP抗体、类风湿因子(RF)阳性和基线期的骨破坏;前两个抗体又对ERA诊断灵敏度高。
但是临床实践中,人们发现不同类型ERA(如抗体是否阳性、炎症指标水平与关节滑膜病变是否平行等)的疾病活动度、治疗应答性和预后是有差别的;甚至有些患者病情波动反复,只能诊断为未分化的关节炎(UA)并延误治疗。
因此国内外一直缺少对这些不同亚型进行统一治疗方案干预和随访,分析疾病的不同表型、病情活动度、预测因素、治疗应答等临床指标与患者体内的免疫炎症水平、特异基因表达的相关性,还未能建立ERA和VERA患者的大数据及个体化靶向治疗策略。
艾拉莫德(IGU)是一种新型小分子改变病情药物(DMARDs)有独特的作用机制如:抑制炎症因子释放、直接抑制B细胞、降低自身抗体水平、下调细胞免疫诱导免疫负调控和减少骨丢失等。
同时IGU是尼美舒利的衍生物,能快速减轻关节炎患者症状,因此IGU是兼有DMARDs和非甾体抗炎药(NSAIDs)功能的新型药物,而临床实践发现关节炎患者对IGU的应答是有个体差异性的。
由于ER的临床表现不典型、进展快慢不统一,炎症指标和抗体不能完全反映关节病变,使人们面对不同亚型ERA挑选适宜DMARDs时大伤脑筋,是否减停药也犹豫不定。
目前罕有IGU治疗ERA和VERA的报道,UA和VERA患者是否能使用IGU单药达到快速控制、顺利减停至无药缓解是非常值得探索的。
因此尝试根据病情活动度和预后因素分层,采用IGU单药及联合MTX等DMARDs治疗不同表型的UA、ERA和RA,以达标治疗为目标有序增减药物,必将深入了解这一新药的临床特征、免疫机制和药物靶点,对我国ERA基础研究、临床诊治方案制定,及进一步提高药物经济学的成本-效果比都有裨益。
研究方法收集山东大学齐鲁医院风湿科门诊RA患者共有232例,记录其各种临床特征。
依据基线期预后不良因素及病情活动度,采取以IGU单药,和/或联合甲氨蝶呤(MTX)、羟氯喹(HCQ)、激素(Pred)以及其他DMARDs方案治疗6个月,观察病情变化,采取升阶梯或者降阶梯治疗,并最终达到病情控制。
患者每次随访时进行病史采集,记录压痛(T28)/肿胀关节(SW28)数,血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)等临床指标,每个患者需做健康评估问卷(HAQ),计算评价疾病活动度的指标DAS28-ESR、SDAI、CDAI、GH-VAS和ACR20缓解、EULAR缓解的应答情况,记录IGU及伴随药物的使用情况,评估其临床疗效及不良反应。
依据基线时关节炎表现、血清学指标以及影像学表现,既往用药分为不同诊断亚组,分为RA组(符合1987年ACR分类标准)、ERA组(符合EULAR分类标准以及2012年ERA中国标准但不符合1987年ACR分类标准,病程≤24月)和UA组(不符合2010年RA标准及2012年ERA中国标准,且病程≤24月)及不同亚型,又分为高抗体型(高滴度抗CCP抗体或RF)、高炎症型(抗CCP抗体和RF阴性,而血沉和/或CRP明显升高)及局部关节型(CCP抗体和RF阴性,血沉和CRP升高不明显,但超声/MRI等影像学提示腕、MCP、PIP、足趾和踝关节等关节有典型滑膜炎)。
根据既往未接受任何DMARDs药物、其余DMARDs治疗无效后更换至艾拉莫德、其余DMARDs治疗不耐受后更换至艾拉莫德及停药后复发更换至艾拉莫德等病史分为不同入组方式。
并依据性别、年龄、病程长短、基线晨僵分级、基线HAQ分级、基线CRP分级及基线DAS28-ESR分级进行分组。
未完成6个月随访的67例患者(UF组)同F组165例患者在基线特征诊断、入组原因、预后不良因素、基线晨僵、基线CRP、基线HAQ、基线DAS28-ESR、起始治疗方案和全程治疗方案、不良反应以及退出原因等多维度对比分析,寻找IGU敏感人群,依从性不佳及不耐受患者的临床特点。
以及晨僵时间、CRP、HAQ等影响病情活动度的指标。
不影响基线病情活动度的指标有:性别,入组方式。
F组的疗效:完成6月后的165例患者的晨僵、HAQ、SDAI、CDAI、DAS28-ESR等病情活动度指标以及功能及炎性指标均较基线相比显著下降(P0.05)。
经过6个月治疗后DAS28-ESR临床缓解率为52%,SDAI临床缓解率为49%,CDAI临床缓解率为74%;△ DAS28-ESR的良好应答率为46%,ACR20缓解率为76%,EULAR缓解率为30%。
UF组中发生不良反应有7次。
全部人群中容易失访人群中主要有:ERA或者UA、抗体阴性、预后不良因素少、Naive组、病程短、基线病情轻。
基线及全程治疗方案汇总中发现:二联、三联及四联性价比最高,值得临床推广。
结论本次实验是以艾拉莫德为中心的药物方案治疗ERA,取得良好的治疗效果,特别是对晨僵时间长、高CRP、预后因素较多、长病程的老年ERA患者效果更佳突出,说明以艾拉莫德为主,二联到四联治疗方案性价比高并且不良反应发生少,值得临床推广。