人类肿瘤药物的发展历程
1前言迄今为止，现代医学的发展已然有许多疾病尚未攻克，而癌症就是这其中的一个最强劲的对手，剥夺了众多人的生命。被称为“众病之王”根据2019中国国家癌肿中心发布的最新一期的全国癌症统计数据。报告显示，2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人，较2014年380.4万增加12.5万，增长率为3.2%。这就意味着，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟7.5人被确认为癌症。从这些数据就足以说明对手的“凶猛”，但是人类从来没有因为恐惧而停止对癌症病因、疾病机制和治疗方法的探索。肿瘤的治疗包括三大金刚：外科治疗、放射治疗、药物治疗。而这三大金刚“组合”治疗成为对抗这个顽疾的主要方法，都取得了长足的进步。值得一提的是，药物治疗也经历了三次革命，肿瘤患者的生存状况也得到了极大的改善。第一次革命：化学治疗第二次革命：靶向治疗第三次革命：免疫治疗2第一次革命：化学治疗1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物。1943年耶鲁大学的Gilman 将氮芥用于治疗淋巴瘤取得了短暂的疗效。1948年Farber 用抗叶酸剂甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞性白血病，揭开了现代癌症化疗的序幕。此后，随着抗癌药物的研究开发，化疗药物得到了快速的发展。20世纪50年代发现的药物有：氟尿嘧啶（5-Fu）、6羟基嘌呤（6MP）、甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、放线菌素D（Act D) 等。MTX治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。20世纪60年代，大部分目前常用的化疗药物，如长春花碱（VLB）、阿霉素（ADM）、阿糖胞苷（Ara-C）、博莱霉素（BLM）、顺铂（DDP）等都已被发现；细胞动力学和抗癌药代动力学研究取得了成绩；儿童急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病通过联合化疗已能治愈，并开始了其他实体瘤的化疗。20世纪70年代：一些肿瘤的联合化疗方案更趋于成熟，顺铂和阿霉素应用于临床，使化疗姑息性向根治性目标迈进。20世纪80年代：从植物中提取的抗癌物质——紫杉类和喜树碱类应用于临床。常用的化疗药物有几十种，机制各有不同，但是无论机制如何，它们的统一作用都是干扰DNA的完整性，干扰DNA的复制，作用于有丝分裂纺锤体中的微管，抑制有丝分裂，阻止癌细胞的增殖、浸润、转移直到最后杀灭癌症组织。化学治疗在肿瘤治疗中的地位正日益提高，已能治愈一部分化疗敏感肿瘤如急性淋巴细胞白血病、绒毛膜上皮细胞癌、睾丸癌等，并延长晚期乳腺癌等对化疗比较敏感肿瘤的生存期。但仍有一些肿瘤对现有的化疗药物不敏感，化疗还不能延长这部分患者的生命。另外一方面，化疗药物的死穴是它们本身并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时也会杀死大量人体正常的需要分裂的干细胞，这就是为什么化疗对细胞生长比较旺盛的骨髓细胞、肝细胞、肠胃表皮细胞等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：药物太少不能起到杀死癌细胞的作用，药物太多会产生过于严重的副作用，对患者造成“不可逆伤害”，甚至死亡。3第二次革命：靶向治疗DNA双螺旋结构的破解，拓宽了人类对生命的认知，许多疾病都在基因层面找到了突变基因，癌症也不例外。科学家开始猜测，既然癌细胞是因为基因突变而产生的，那么是否可以针对突变位点进行针对性的治疗？在此之前，无论是手术还是放疗、化疗，都无法做到精准地杀死癌细胞，大量的正常细胞也在治疗的过程中被杀死，于是靶向药物应运而生。靶向药物又被称作生物导弹，药物进入体内会特意地选择致癌位点相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。靶向药物一般是小分子药物，需要足够小，可以轻松进入细胞，因此它们常作用于细胞内部的靶标。大多数患有某些癌症类型的患者将有某一特定药物作用的靶点，因此可以用该靶向药物治疗。但是，在大多数情况下，还需要对您的肿瘤进行检测，以确定是否有药物靶点，患者是否对药物敏感。要对肿瘤进行基因检测，可能需要做活检。活检是医生将肿瘤切除以进行检测的过程。进行活检有一些风险，这些风险取决于肿瘤的大小和位置。但是，伴随着分子靶向药的诞生，靶向药物的弊端也逐步凸显。靶向药物由于过于精准地瞄准靶点基因，一旦靶点基因发生突变，靶向药物就会失去作用。很多癌症患者在经过分子靶向治疗之后几年内，都会出现耐药情况，这将使患者的癌症进一步恶化。此外，靶向药物的研发时间长、成本高、价格昂贵，并非所有癌症患者都能承受。当科学家发现靶向药物的弊端，而且暂时无法战胜所有的癌症时，人体内的天然抗癌战士——免疫系统引起了他们的关注，并逐步成为研究的焦点。4第三次革命：免疫治疗1893年，美国纽约外科医生科利（William Coley）意外发现有一个患者左面颊部长了一个鸡蛋大小的肉瘤，虽然手术切除了两次，但仍然在左耳后出现约11厘米像葡萄串的复发肿瘤，并且术后的伤口迟迟不能愈合。更糟糕的是，患者伤口出现化脓性链球菌感染，反复伴随高热。就在医生束手无策、患者绝望之时，肉瘤竟然奇迹般缩小直至消退。这一特殊的病例引起了科利的兴趣，他意识到也许这个感染能够通过唤醒免疫防御治疗肿瘤。于是，他提取患者链球菌脓肿进行培养，再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。接受这种方法治疗的患者中，两名好转，两名死于感染。随后，科利开始利用灭活细菌进行试验，最终他确定了最佳的方案：使用灭活的酿脓链球菌和黏质沙雷菌混合物，这就是著名的科利毒素。虽然科利毒素因受制于不良反应、疗效等原因没能发展到今天，但不可否认，科利的研究打开了肿瘤免疫治疗的新篇章。经过了长达半个世纪的沉寂，20世纪50年代末期，澳大利亚免疫学家伯内特（Macfarlane Burnet）等人提出了“免疫监视理论”，该理论认为免疫系统具有完备的监视功能，能区分“自己”和“非己”，肿瘤中存在肿瘤抗原，能够被淋巴细胞视为“非己”而清除，这为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础。40多年后，2002年美国肿瘤生物学家施赖伯（Robert Schreiber）提出了“肿瘤免疫编辑理论”，指出免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力，还具有促进肿瘤生长的作用，免疫系统与肿瘤的相互关系分为“清除、均衡、逃逸”三个阶段。这不仅完善了肿瘤免疫治疗的理论体系，更重要的是为肿瘤免疫治疗提供了新策略。肿瘤免疫治疗被学术界认为是癌症治疗史上的第三次革命，其应用与效果是其他治疗方法无法比拟的。它主要有三个方面的优势：一是治疗时期范围更广，能治疗已经广泛转移的晚期癌症，特别是对于部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者使用免疫治疗后，依然取得了很好的效果；二是预后好、“生存拖尾效应”显著，响应免疫治疗的患者有很大机会能够高质量长期存活，这是与化疗、靶向药物最大的区别；三是免疫治疗是广谱型的，可以治疗多种不同的癌症，使异病同治成为现实。5人类为应对病痛与死亡，动员了感性与理性、个人与群体，每一次斗争的胜利和认识的深化都伴随科学技术的发展。癌症的认知经历了从宗教混沌，到细胞病毒，再到癌症基因。治疗手段也经历了从手术、放疗和化疗，到分子靶向药物，以及细胞免疫治疗，人类与癌症的斗争持续数千年。没有谁能准确预测癌症的终点，但我们坚信科技的进步将最终使“谈癌色变”成为历史。参考文献：《中国2019最新癌症统计数据出炉》《癌症治疗史上的革命：靶向治疗和免疫治疗》《抗肿瘤药的发展简史》《“以毒攻毒”是真的！“诺奖”背后，免疫疗法靠什么治病救人？》《收藏 | 肿瘤免疫治疗常见毒副作用及处理方法大全》公众号已建立微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。