2010年 药品GMP指南:物料系统
本章节将针对供应商管理做进一步的阐述。
从中国《药品生产质童管理规范(2010年修订)》针对物料供应商的评估和批准的要求来看，物料供应商的管理应包含如下方面:
• 定期的现场审计、评估，并形成审计报告。
• 供应商变更的管理(如 :进行小批量试生产，现场审计，进行稳定性考察等)。
• 与主要物料供应商签订质量协议。
• 定期的质量回顾分析。
物料通常是指企业采购的生产所需的物料，如 :制剂生产企业所使用的原料药、辅料、半成品、包装材料和用于生产区域的消耗品。
企业应根据物料性质、物料用量以及将物料对于产品质量影响程度综合考虑物料风险，对物料进行分级。
• 主要物料/关键物料
• 一般物料/非关键物料
供应商包括物料的生产商和物料的代理商。
第一节 供应商的批准和撤销
供应商的批准需注意如下几个关键点:
• 供应商的资质证明文件应齐全并符合法规要求，并应定期对其回顾和进行更新。
• 进行现场质量审计或通过调查问卷进行评估。
• 新增供应商对应进行样品的检测，如果需要还应进行样品小批量的试生产，工艺验证或稳定性考察。
• 与批准的主要物料的供应商签订质量协议。
• 当对不同类别物料的供应商进行批准时，其质量评估方式和评估标准可以有所区别 (表 4 - 3 为不同类别物料供应商批准时的质量评估举例)。
从经过批准的供应商处购买的物料可以直接用于上市销售产品和医学研究产品的生产。
• 物料管理部门应根据批准的供应商清单中所列的供应商的信息对来料进行核对。
如下列举了原料药生产商的批准流程(图4 - 1) ， 仅供参考:
备注:当同一物料可能有不同供应商以及使用范围(例如仅可用于特定产品的生产) 时，在供应商列表中列明“批准的用途”是可能的选择之一。
质量协议内容(举例):
1) 协议主体部分内容一般包括:
• 合同缔结方
• 缔结合同的基本要求
• 合同目的和范围
• 起始物料和包装材料
• 生产，生产产地，生产工艺和生产记录
• 质量控制，稳定性和检验报告
• 文件，偏差，留样和产品质量回顾
• 投诉
• 召回
• 赔偿及保密性
• 条款生效与变更
2) 协议附录部分内容一般包括:
• 质量协议所涵盖的产品及质量标准
• 双方联系人和负责人列表
• 双方详细职责和责任的定义
• 其他协议或特殊要求
3) 协议修订历史
对于原料药和辅料的供应商，应根据供应商的生产工艺特点，必要时对以下情况在质量协议中作出规定:
• GM O (转基因)，尤其是对植物来源和发酵法生产的物料;
• TSE/BSE (传染性海绵状脑病/牛海绵状脑病- 疯牛病)，尤其是对动物来源和发酵法生产的物料;
• 三聚氰胺/三聚氰酸、有机溶剂的残留;
• 杀虫剂残留，尤其是对植物来源的物料;
• 毒素残留，如黄曲霉素、二氧 (杂)芑等;
• 金属催化剂 残留 ;
• 如果物料是用于无菌原料药生产的后续工序的话，还应当考虑对物料的微生物污染水平、细菌内毒素水平、异物等作出规定;
不同类别物料生产商批准时的质量评估见表4 -2。
第二节 供应商审计
通过供应商审计可以发现如下方面会带来重大的潜在负面影响的操作缺陷，进行纠正:
• 患者/顾客的安全;
• 法规活动 (如 :召回、整改措施、警告信、撤销，由于质量体系失败而强制的中断供应链);
• 供应商的生产加工引起了商业风险从而导致不能接受的供应链风险，及大量的超出质量标准的产品;
对于供应商的审计(包括现场审计和书面审计)是评估供应商本身的质量保证能力的方式。
企业应建立相关的供应商审计活动的流程，包括对于审计人员的要求和任命，对于审计原因、频次的规定，审计内容和流程的规定。
供应商的审计应注意如下的几个关键点:
• 对于审计人员应具有相关的法规和专业知识，经过相关的审计培训，具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。
• 当出现如下情况时，可考虑对供应商进行现场审计或书面审计，例如:
o 追踪检查:对上一次审计问题所采取的整改措施的确认。
• 每年根据供应商的常规审计频次，相关部门的审计需求以及供应商的表现来制定下一年的供应商审计计划，并定期回顾审计计划的执行情况(表 4 - 5 为审计计划举例)。
• 可以从如下但不限于如下的这些方面或几个方面来对供应商进行现场的或书面的考核:
o 质量保证系统:如变更，偏差，供应商管理，纠正和预防措施管理，自检，年度 质量回顾，客户投诉等。
o 人员机构:如人员资质，培训，卫生等。
o 厂房设施和设备:如厂房、设施和设备的验证以及再验证，设备和生产区域的清洁及消毒，环境的监测，水系统的监测，虫害控制，厂房设施和设备的维护、保养等。
o 生产工艺流程和生产管理:如生产工艺验证、清洁验证，生产的中间过程控制， 生产批记录、批生产的均一性、产品的可追溯性，母液或粗品的再利用，失败批次的处理，返工处理，废料处理等。
o 物料管理:如库房管理，物料标识，取样，缺陷物料管理等。
o 质量控制:如实验室设备、仪器的验证、使用记录，分析方法的验证，实验结果超标的处理，检验记录，试剂和标准品的管理，核实检验报告的真实性，核实是否具备检验条件，物料和成品的质量标准及放行系统等;对于原料药企业的供应商审计而言，因为其供应商大多是化工企业，其产品基本上依据国标实行型式检验原则，因此核实供应商/生产商实际放行检验的项目以及真正有能力执行的检验项目，对于供应商批准后的物料检验放行管理具有特别重要的意义。
o 文件系统:如操作规程管理系统，记录系统等。
• 对于现场审计所发现的问题，应要求供应商限期整改并提供书面的整改报告，在确认整改报告符合要求后，才可结束此次审计。
第三节 供应商的质量回顾
供应商的质量评估除了如上所述的供应商审计外，还需 定期 (如一年一次)对供应商的供货质量情况进行评估，主要包括对所供物料的质量投诉情况、生产过程中造成的偏差情况、检验结果超标、不合格率、审计结果等方面进行评估。
除了质量方面的评估，还可增加对于供应商运输服务情况、到货情况、售后服务情况等方面的评估。
企业应建立供应商质量评估的标准，对于超出标准的供应商或出现重大质量问题的供应商，应考虑对其采取相应的纠正和预防措施(表 4 - 6 为供应商质量评估接受标准的举例)。
第四节 供应商变更的管理
• 应有书面的关于供应商管理的流程;
• 用于上市产品生产的物料供应商应经过批准，然后才能采购;
• 应对供应商进行定期的审计和质量评估;
• 与主要物料的供应商签订质量协议;
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