胰岛素治疗小动物，第3部分：犬
基础-餐时胰岛素、甘精胰岛素U300、德谷、犬、糖尿病糖尿病(DM)的患病率因地理区域而异，据报告10,000只宠物犬中有25-36只受其影响。[1]胰岛素治疗是受影响犬存活所必需的，但与许多固有挑战相关（小动物中的胰岛素治疗，第1部分：一般原则）。1921年，Banting和Best从手术切除的比格犬胰腺中提取胰岛素，然后使用这些提取物治疗这些发生糖尿病的比格犬，这是首次使用胰岛素治疗糖尿病犬。一100年后，在为人类开发了大量的胰岛素制剂并进行了仔细的测试后，在临床试验中直接比较的高层次证据非常少，无法表明任何一种胰岛素制剂在管理犬类糖尿病方面比其他任何制剂更有优势。目前，默认情况下无最佳胰岛素制剂。相反，胰岛素制剂的选择应根据具体的临床情况量身定制。不考虑具体病因，在临床诊断时，糖尿病犬依赖于外源性胰岛素给药存活。据估计，仅当β细胞群减少约90%时，才会出现糖尿病体征。[2,3]目前认为此过程在犬中是不可逆的，在诊断时除少数例外，可以假定终生依赖于外源性胰岛素治疗。然而，有证据表明诊断后β细胞持续损失，这可能是开始胰岛素治疗后胰岛素需求增加的一个解释。[3]对这种现象的另一种解释可能是胰岛素抵抗的发生或恶化。或者，胰岛素的需要量可能随着葡萄糖毒性的缓解（或改善）和胰岛素抵抗的缓解（或改善）而降低。理想情况下，大多数糖尿病犬的胰岛素治疗应模拟基础-餐时模式，以优化血糖控制（图1),[4]但是，考虑到成本和每日多次注射的需求，这并不总是一种可行的选择。该策略需要使用长效胰岛素控制空腹高血糖（基础胰岛素），并在餐时使用速效胰岛素控制餐后高血糖（餐时胰岛素）。替代方法是以下两种方法之一：(1)选择基础胰岛素或餐时胰岛素，或(2)选择持续时间足够长的中效制剂，每天仅给药一次或两次，但也有曲线的时间-作用曲线，峰值与餐后胰岛素需求峰值略微一致。图1.基础-餐时胰岛素联合治疗：红色-餐时胰岛素需求；绿色-基础胰岛素需求；蓝色-典型的基础胰岛素动力学；黑色-典型的中间胰岛素动力学。这种传统治疗策略最常被兽医采用。对于目前可用的中效制剂（例如，中效、中性鱼精蛋白锌[NPH]、鱼精蛋白锌胰岛素[PZI]、地特胰岛素和甘精胰岛素100 U/mL），这种策略有很大的局限性：1.平均而言，这些制剂在注射后约3-6h达到峰值，[5-7]如果在胰岛素注射时进餐，可能与餐后碳水化合物吸收峰值的相关性不佳，从而导致所需的胰岛素与输送的胰岛素不一致；2.这些制剂（地特胰岛素除外）通常与日间变异性显著相关，[8-13]这进一步限制了所需和所输送胰岛素的一致性，同时也增加了低血糖的风险。这导致需要维持目标血糖浓度的较宽安全范围。为允许每日注射一次或两次，中效胰岛素制剂的给药剂量范围通常会导致空腹犬出现低血糖。为了避免低血糖，通常建议仅在进食完整膳食后给予胰岛素，这可能导致胃口挑剔的犬主人非常焦虑。健康犬每12h进食半每日所需热量时，内源性餐后胰岛素分泌的平均持续时间约为6-9h。因此，可以推测对糖尿病犬在进餐时给予中效胰岛素将导致外源性胰岛素作用与预期的餐后阶段相匹配。然而，饮食中碳水化合物吸收和外源性胰岛素作用存在相当大的日间和犬间变异性，这通常意味着所需和输送的胰岛素之间存在明显不一致，导致血糖浓度的日内波动。 中效胰岛素每日两次给药方案通常旨在减轻（但不消除）糖尿病的临床体征。考虑到这些中效制剂相关的日内血糖波动和胰岛素作用的显著日间变异性，通常推荐血糖浓度的范围高于正常范围，介于80至100 mg/dL（4.4至5.5 mmol/L）的下限和250至350 mg/dL（14至20 mmol/L）的上限。尽管很少意识到，[14,15]中效胰岛素注射后的理想血糖曲线通常预计在胰岛素给药前处于该范围的高端，并在约6h时达到最低点。[5,6]考虑到犬中葡萄糖重吸收的肾脏阈值约为180-200 mg/dL(10-11 mmol/L)，预计这种治疗策略将导致大量时间高于该阈值，导致某种程度的多尿和烦渴。因此，摄入水和尿量完全正常的患者至少有可能间歇性发生低血糖，考虑到中效胰岛素每12小时一次给药时预期降低约200 mg/dL(11 mmol/L)。如果每24小时一次注射频率能够控制多尿和烦渴，由于需要增加每次注射的总剂量，因此低血糖的风险更大（图2A）。如果以每 8 小时一次的注射频率控制多尿和多饮，则低血糖的风险会降低，因为每次注射的剂量较低（图 2B）。同样，使用中效胰岛素的q12 h方法也会与糖化蛋白测试结果（例如，果糖胺）高于参考区间有关。如果糖化蛋白反而在参考区间内，则可以认为该犬被过度控制并出现低血糖，至少是间歇性的。图2.改变中效胰岛素的剂量和给药频率的影响。(A)典型中效胰岛素制剂的3倍剂量增加，作用持续时间几乎增加一倍，但峰值作用也增加一倍，低血糖风险增加。(B)减少给药剂量和给药频率，可降低低血糖风险并实现较小的日内变化。使用基础胰岛素的策略与中效胰岛素的策略相比，血糖控制的目标非常不同。使用基础胰岛素时，剂量逐渐增加，直至血糖最低值约为80 mg/dL(4.4 mmol/L)。强烈建议通过连续血糖监测监测监测该剂量递增过程。给予基础胰岛素，不考虑进食情况。预计进餐后血糖会升高，碳水化合物消化和吸收消退后，血糖会降至基线水平。产生的血糖波动可能低于或可能不低于肾阈值，取决于食物类型和喂养频率。在大多数犬中，单独使用基础胰岛素时，临床体征得到良好控制。在少数犬中，可以在每天至少一餐时添加餐时胰岛素，以优化血糖控制。[16]与使用中效胰岛素作为单一疗法的传统方法不同，由于计划或非计划禁食，通常无需降低基础胰岛素的剂量，并且如果犬在进食后呕吐食物，则低血糖风险极小。尽管未进食时低血糖风险低得多，但是存在个体差异，并且一些在接受基础胰岛素治疗时血糖控制非常好的犬可能在空腹时从减少剂量中获益。如果选择添加餐时胰岛素，外源性餐时胰岛素的时间-作用曲线应模拟动物要求的生理性餐时胰岛素分泌。考虑到犬和人的生理性餐时胰岛素分泌差异（小动物胰岛素治疗，第1部分：一般原则），65%-70%中效胰岛素（如NPH）和30%-35%常规胰岛素（例如，Vetsulin、优泌林70/30或Novolin 70/30）的混合物（起始剂量约0.25 U/kg）在许多犬中可以提供比通常用于糖尿病患者的速效制剂更好的餐时胰岛素分泌近似值。当犬按照常规饲喂程序饲喂常规饲料时，通过审查几天内的连续组织间液葡萄糖数据，可以确定在基础胰岛素方案中添加餐时胰岛素的要求。可能需要在一餐或多餐时进行餐时胰岛素给药。或者，犬主人可以选择改变饮食或饲喂程序，以尽量减少餐后高血糖，从而避免需要每天额外注射胰岛素。在兽药中很少进行中效制剂与基础或餐时胰岛素制剂的有效性和安全性比较的并行临床试验。在一项犬的研究中，中效胰岛素（猪中效胰岛素，Vetsulin/Caninsulin）与基础制剂德谷胰岛素和甘精胰岛素U300相比[11]，平均每日血糖浓度或低血糖事件频率无差异。在另一项研究中，4只糖尿病犬接受中效NPH胰岛素每日2次治疗时，平均血糖浓度高于基础德谷胰岛素每日2次治疗，尽管使用了较高剂量的NPH，并且德谷胰岛素治疗时观察到餐后高血糖和较低的餐前血糖。[17]在健康情况下，约一半的每日胰岛素需求量是基础胰岛素，另一半是餐时胰岛素，因此建议不吃饭或呕吐的患者将中效胰岛素的剂量降低50%。该策略存在两个潜在问题。首先，一般估计50%基础：餐时胰岛素比率，这可能导致任何特定患者出现明显的过量或剂量不足。其次，患有糖尿病的犬常常“挑食”或并发胃肠道疾病、胰腺炎或其他影响其食欲的疾病。在这些情况下，需要调整胰岛素剂量可能对血糖控制和犬主人应激水平产生显著影响。其中一些可以通过使用基础-餐时胰岛素组合得到缓解，在该组合中，食欲减退发作期间基础胰岛素的剂量和频率没有改变，只是跳过了餐时胰岛素。在保持严格控制血糖的同时，可降低高血糖相关并发症的风险，也会增加低血糖的风险。目前尚不清楚白内障形成的风险是否与高血糖水平成正比、与特定的高血糖阈值相关、与血糖变异性或其他因素相关。但是，如果达到一致的正常血糖，白内障形成的风险很可能大幅降低。应告知有兴趣实现该目标的所有者维持胰岛素依赖性患者血糖正常的实际成本（经济、情绪、时间），低血糖风险增加，以及可能无法达到目标。如果畜主未选择血糖正常作为目标，则默认目标应为临床体征的最小化（但不一定消除）。目前没有证据支持选择特定的血糖目标，只要避免低血糖。关于治疗和监测方法的临床决策也必须考虑到客户和宠物依从性的潜在长期花费。如果畜主的花费已接近上限，尤其是并发疾病发生时，在短期内理想的治疗和监测方案可能长期失败。在这方面，从长远来看，最低限度的治疗和监测方法可能更好。常用胰岛素制剂的详细信息见表1.箭头表示可能较长或较短的间期。 缩略词：DA = 作用持续时间；hr = 人重组体；TPeak = 达峰时间。目前，可用的胰岛素混悬液（NPH、NPH/普通混合物、中效和PZI）以及甘精胰岛素U100和地特胰岛素通常用作中效制剂，每日两次给药（见表1）。猪中效胰岛素（lente）、PZI和地特胰岛素的作用持续时间往往长于NPH。[5,6,18]因此，对于一些犬，每日注射一次较高剂量的猪lente或PZI（而非NPH）可能产生可接受的临床控制水平。[14,19]然而，重要的是，这通常会增加低血糖的风险。相反，减少胰岛素的注射剂量，增加注射频率至每日三次，再加上每日三餐，将减少低血糖的可能性，并可更好地控制血糖（见图2B）。在犬中对甘精胰岛素U100和地特胰岛素的药效学进行了研究，并在小型实验研究中与NPH进行了比较。[20,21]使用0.5 U/kg剂量的等糖钳夹技术，两种胰岛素溶液的作用持续时间约为16-24h。重要的是，在犬中，不应考虑这些制剂作为长效或基础胰岛素，因为在这些剂量给药7-9h观察到的明显峰值。与其他中效制剂一样，增加剂量将导致更长的持续时间，但更高的峰值（见图2A)。[8]此外，0.5 U/kg 剂量作为地特胰岛素的起始剂量过高，具有潜在的危险性。[22]当以更适合临床的剂量(0.1 U/kg)进行研究时，地特胰岛素在犬中的作用持续时间接近12h。[23]在糖尿病犬中，与血糖控制良好相关的地特胰岛素剂量范围为0.05至0.35 U/kg，[22]因此，建议犬以0.05-0.1 U/kg的剂量开始给予地特胰岛素，每12小时一次。不建议体重 < 10 kg的犬使用地特胰岛素，除非存在明显的胰岛素抵抗。不建议对地特胰岛素（或任何其他胰岛素）进行稀释，因为稀释作用降低了地特胰岛素分子间的亲脂性相互作用，并且可能以非预期的方式显著改变药效学特征。为使胰岛素制剂与基础胰岛素一样有效和安全，其日内作用变异性应较低，即每天每小时的作用应大致相同。目前，有两种制剂符合犬基础胰岛素的标准：甘精胰岛素U300(Toujeo)和德谷胰岛素(Tresiba)。[17,23]在一项针对8只健康狗的葡萄糖钳制研究中，甘精胰岛素U300（0.4 U/kg，2.4 nmol/kg）与等摩尔剂量的地特胰岛素（0.1 U/kg）进行了比较，发现无论是在摩尔基础上还是在U基础上，其降血糖效果都要弱得多。[23]在该剂量下，接受甘精胰岛素U300治疗的8只犬中有4只不需要输注葡萄糖以维持正常血糖，但这些犬的内源性胰岛素在16h内被抑制。相比之下，相同摩尔剂量的地特胰岛素(0.1 U/kg)使所有8只犬有必要输注葡萄糖以维持正常血糖。在两次注射胰岛素后均需要输注葡萄糖的4只犬中，地特胰岛素的降糖作用约为甘精胰岛素U300的3倍。临床上，无论每日一次给药或分为q12h给药，与血糖控制良好相关的甘精胰岛素U300的中位（范围）剂量为1.9 U/kg(0.2-5.2 U/kg)（约半数犬在q24h时得到良好控制）。[16]甘精胰岛素U300的这种低效力在小型犬中是有利的，每改变一个U值即可使有效剂量发生微小变化。甘精胰岛素U300只能通过生产商的注射笔以1 U的增量准确给药。一项研究表明，德谷胰岛素具有良好的药效学特征，作用持续时间 > 20h，平坦型作用特征适合用作基础胰岛素。[17]葡萄糖钳夹试验在胰岛素给药后20 h终止，因此不能精确计算作用持续时间，但基于注射后约10 h时的不明确峰值以及随后葡萄糖输注速率的缓慢下降，德谷胰岛素在犬中的作用持续时间约为24 h。在同一项研究中，比较了德谷胰岛素与NPH，两种制剂均每日给药2次。平均而言，德谷胰岛素餐后血糖波动比NPH更明显，与前者的平坦时间-作用曲线和后者的预期峰值一致。尽管存在餐后高血糖，但由于餐前时间段内血糖较低，因此德谷胰岛素的总体血糖控制效果更好。[17]在毒素诱导的糖尿病犬中，比较了甘精胰岛素U300与猪胰岛素和德谷胰岛素。[11]研究通过连续测量间质液葡萄糖，而不是使用葡萄糖钳夹方法，评估了对胰岛素的反应，因此药效学无法准确评估。令人惊讶的是，德谷胰岛素的犬间变异性高于甘精胰岛素U300。在德谷胰岛素的既往研究中，犬间变异性也较大，但未直接与另一种胰岛素进行比较。[17]然而，比较研究表明，德谷胰岛素的日间变异性低于猪lente，与甘精胰岛素U300相似。[11]与甘精胰岛素U300相比，猪lente的日内变异性较低，这是由于猪lente的餐后高血糖症不太明显。这很可能是由于与甘精胰岛素U300的平坦的时间-作用曲线相比，猪lente在餐后期间的作用显著峰值，突出了前一种制剂用作犬的餐时胰岛素，后一种制剂用作犬的基础胰岛素的优势。在犬中可以使用基础-餐时胰岛素联合治疗的两种临床情况如下：(1)中效胰岛素可以很好地控制餐后高血糖，但是基础胰岛素抵抗导致注射胰岛素的作用时间短，从而在注射后6-12h出现明显的高血糖，或者(2)基础胰岛素可以在一天的大部分时间内达到良好的血糖控制，但是餐后1-6h出现明显的餐后高血糖。第一种方案是在现有胰岛素治疗的基础上加用基础胰岛素。进行此变更时，建议不改变犬当前每12h接受的总胰岛素剂量。这要求中效胰岛素的剂量降低（约50%），剩余的12小时剂量由基础胰岛素给药。很明显，与畜主就每种胰岛素制剂的剂量进行非常明确的沟通至关重要。第2种情况下，建议继续使用相同剂量的基础胰岛素，并在进餐时添加中效胰岛素0.25 U/kg。见 https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2023.02.003