王亮教授团队：揭示弥漫大B细胞淋巴瘤预后不良的相关机制，多胺代谢和冷免疫微环境或发挥重要作用
梁晓杰王亮北京同仁医院血液科弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴造血系统最常见的恶性肿瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的35%，具有高度的侵袭性。近年来，DLBCL的诊断和治疗有了显著的进步，其治疗主要以免疫化疗为主，然而仍有40%～50%的DLBCL患者在接受利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）的一线治疗后无法治愈。因此，临床上亟需对DLBCL患者进行精准的风险分层，并且开发出新的治疗靶点，最终改善该部分预后不佳的患者的生存。最近的研究表明，根据细胞起源分类预测DLBCL患者的预后存在差异。在过去的十年里，随着高通量基因组测序平台的出现，特别是全外显子组测序，有助于识别DLBCL特有的多基因改变。系统生物学方法允许研究人员通过结合基因组学、转录组学、表观遗传学、蛋白质组学、代谢组学和成像的数据，从整体角度观察和解决医学问题，可能更适合于确定DLBCL的预后生物标志物（图1），从而进一步推动DLBCL的精准医疗。图1. DLBCL预后生物标志物的系统综述包括淋巴结、脾脏、骨髓、血液和脑脊液在内的多种样本来源为DLBCL生物标志物的筛选提供了多种选择。系统生物学整合了多组学研究的数据，并使用多种方法分析和处理数据，以全面了解DLBCL的分子机制并确定预后生物标志物，然而这些生物标志物必须在临床应用前通过临床试验进行验证。既往的许多研究主要集中于讨论DLBCL是否存在肿瘤干细胞，然而一些表现出干细胞样特征且预后极差的亚组却被我们忽视了。有鉴于此，我们团队使用一类逻辑回归机器学习算法，计算并评估干性指数反映DLBCL致癌去分化样特征的能力；并使用LASSO和SVM-RFE算法识别致癌去分化样特征及Cox回归开发模型(Riskscore)。我们采用相同的Cut-off值，对不同研究中心的2133例DLBCL患者进行风险分层。基于GSVA和淋巴瘤富集数据库的基因标记，比较了DLBCL高危组及低危组与Burkitt淋巴瘤（n=70， MYC重排）的特征。并通过转录组、基因组（n=576）和单细胞RNA测序（n=20）数据，及细胞实验和内部验证队列，研究高危组DLBCL预后不良的机制。结果显示，我们利用国际多中心队列确定并验证出一组具有干细胞样特征的DLBCL高危亚组（HRG，占DLBCL的25.6%），我们将HRG定义为多胺代谢型冷免疫肿瘤，其特征是多胺代谢关键酶（ODC1）上调，伴荒漠样免疫细胞浸润；并且基于这些特征，我们构建了一个DLBCL预后预测模型。分析显示，与DLBCL低危组（LRG）相比，HRG亚组的预后较差，3年OS率（54.3% vs.83.6%，<0.0001）和PFS率（42.8% vs. 74.7%，<0.0001），5年OS率（41.2% vs.79.2%，<0.0001）和PFS率（39.0% vs. 71.4%，<0.0001）均显著降低。在伴有MYC重排、双打击或双表达的DLBCL中，一些预后较好的患者，以及完全缓解（CR）组中相对早期死亡的患者均可通过该模型识别。除此之外，HRG亚组还表现出类似伯基特淋巴瘤的恶性增殖表型。基因组分析表明，HRG在趋化因子和干扰素编码区域8p23.1和9p21.3存在广泛拷贝数缺失。Bulk和单细胞转录组分析表明，ODC1的上调可能介导了DLBCL的冷免疫浸润，并且通过细胞实验证实，下调ODC1可抑制DLBCL细胞增殖。令人兴奋的是，研究提示该模型可有效识别对免疫治疗（包括CAR-T疗法和免疫检查点抑制剂）耐受的DLBCL患者。该项研究结果表明，我们的模型有效简化了DLBCL的风险分层，揭示多胺代谢和免疫微环境共同塑造了一组预后极差的DLBCL，靶向多胺代谢有望调节该部分患者的免疫治疗，从而改善患者预后，为DLBCL的免疫治疗提供了新的思路。首都医科大学附属北京同仁医院，血液科，主任主任医师，博士生导师，医学博士•Cancer Medicine杂志副主编•入选2020年度“北京市医管局青苗计划”•入选2020年度“同仁医院青年杰出人才”计划•荣获“敬佑生命·2017荣耀医者-青年创新奖”•中华医学会血液学分会第十一届青年委员会委员•中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会血液学组副组长•中国医药教育协会骨髓瘤专业委员会常务委员•北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员•北京围手术期医学研究会血液专业委员会常务委员•北京医师协会内科专科医师分会理事•擅长淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的诊治•主持国家自然科学基金3项，发表SCI 40余篇在读博士，血液病学专业师从首都医科大学附属北京同仁医院王亮教授和南方医科大学南方医院周红升教授，研究方向为血液系统恶性肿瘤靶向治疗及耐药机制，以第一作者发表多篇SCI论文，单篇影响因子最高10.75，参与国家科技部重点研发计划“颠覆式技术创新”项目及国自然面上项目，期刊《iMeta》青年编委。