生信路漫漫 | 扒一扒“胚系突变”和“体系突变
前情回顾在前几期内容中，我们已经聊过了各种变异类型（SNV、InDel、CNV和SV）。这时，如果想要将上述信息进行下一阶段分析，就不得不提到“胚系突变”和“体系突变”。至于，为什么会说到这两个词？这二者又有什么区别？什么时候关注胚系突变，什么时候关注体系突变？且看下面内容。1. 什么是胚系突变？什么是体系突变？胚系突变（Germline mutations），也叫种系突变，是指发生在人类胚胎发育期时的基因突变。这种突变会导致体内的每一个细胞都携带相同的变异，并可能影响个体的外貌、性征等特征，构成人与人的遗传多样性。胚系突变具有遗传性，即可以从上一代遗传给下一代，但大多数胚系突变不会导致疾病的发生，少数情况下，胚系基因的突变可能会诱发疾病。目前，对胚系遗传变异的临床意义判读依据的是《ACMG遗传变异分类标准与指南》，由美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）联合分子病理学学会（AMP）和美国病理学家协会（CAP）共同发布。胚系突变的临床意义分类判定主要分为5个类别：1）致病（Pathogenic）：这些变异是已知为致病性的，具有高度的临床意义和证据支持，如BRCA1/2突变；2）可能致病（Likely Pathogenic）：这些变异具有一定的临床意义和证据支持，但尚未得到明确证明，因此可能具有不确定的致病性；3）意义不明（Uncertain significance）：具有一定的证据支持，但目前还不能确定这些变异是否与临床表型相关，或者是否具有致病性；4）可能良性（Likely Benign）：具有一定的证据支持，表明这些变异不太可能与临床表型相关或具有致病性；5）良性（Benign）：这些变异已知为良性或是一些已知正常基因多态性变异，不太可能与临床表型相关。 图1 遗传变异分类联合标准规则[1] 体系突变（Somatic mutations），指个体本来不携带某种突变，但在发育过程中，受到环境或自身因素的影响，其某部位的基因组产生突变，进而导致相关器官发生病变。因体系突变不存在于生殖细胞中，因此不会遗传给下一代。体系突变在肿瘤研究中的应用较为广泛。根据2017年AMP/ASCO/CAP联合制定的肿瘤体细胞变异解读指南，体系突变可分为：图2 AMP/ASCO/CAP 指南：基于证据的体细胞突变分类[2]2. 如何区分胚系突变？体系突变？以肿瘤为例。在《肿瘤二代测序临床报告解读共识》中指出：当无配对样本（白细胞或正常组织）时，肿瘤样本（tumor only）的检测在变异注释及过滤过程中，需要建立生物信息学算法，以有效区分肿瘤体细胞突变和胚系突变，确认并过滤胚系多态性。如同时检测配对样本，则可明确区分体细胞突变和胚系突变[2]。 根据测序结果，可以通过突变频率（ Variant Allele Fraction，VAF）初步判断是体系突变还是胚系突变。理论上，一般胚系突变的VAF值是50%（杂合）或者100%（纯合），但在实际项目中，也会将50%左右（如40%~60%）认为是胚系的杂合突变，90%~100%认为是胚系的纯合突变，而其他比例的突变更可能是体系突变。此外，在临床上，有时存在取不到肿瘤组织的情况，那么，可采用循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）进行基因检测。但需要注意的是，由于胚系变异或克隆性造血突变的存在，若未用白细胞作为对照，也可能导致假阳性结果[3]。写在最后现在，再回看开头的问题，我们关注突变是属于“胚系突变”还是“体系突变”，主要取决于研究的是遗传方向还是非遗传方向。参考资料1. 王秋菊,沈亦平,邬玲仟等.遗传变异分类标准与指南[J].中国科学:生命科学,2017,47(06):668-688.2. 张绪超.肿瘤二代测序临床报告解读共识[J].循证医学,2022,22(02):65-79.3. 辇伟奇,于津浦,袁响林等.ctDNA高通量测序临床实践专家共识（2022年版）[J].中国癌症防治杂志,2022,14(03):240-252.海普洛斯简介海普洛斯基因组中心聚焦在肿瘤临床科研领域，致力于为肿瘤临床科研究提供基于基因测序为主要技术手段的全套科研支撑。服务内容包括纯测序服务，基因组学服务，转录组学服务，单细胞测序服务，表观组学服务及免疫组学服务，蛋白代谢组学服务等，同时依托科研服务平台，提供肿瘤临床科研整体解决方案服务，推动科研成果进行临床转化及产业化落地。