AJP：抑郁症患者在药物治疗和CBT治疗缓解后脑连接的共同和独特变化
目的：本研究试图确定认知行为疗法（CBT）或抗抑郁药物治疗缓解后的重度抑郁症患者的大脑静止状态功能连接（rsFC）的共同和独特变化。
方法：抑郁症个体和联合治疗缓解的预测因素（PReDICT）试验将未接受治疗的重度抑郁症成人随机分为12周的CBT治疗（16次1小时）或药物治疗（度洛西汀30-60mg/天或艾司西酞普兰10-20 mg/天）。在基线和第12周时进行静止状态功能磁共振扫描。主要结果是在达到缓解的参与者中，四个大脑网络的全脑静息态功能连接的变化。
结果：在131名患者中（74名女性；平均年龄39.8岁），40例CBT治疗的患者中有19例缓解，91例药物治疗的患者中有45例缓解。结果三种连通性变化的模式被观察到：
首先，两种治疗缓解的患者共有的模式是胼胝体下扣带皮层和运动皮层之间rsFC减少。
第二，在多个网络中观察到rsFC的相互改变，主要是CBT缓解者增加，药物缓解者减少。
第三，仅在CBT缓解者中，执行控制网络内和执行控制网络与顶叶注意区域之间rsFC增加。
结论：CBT或药物治疗缓解重度抑郁症与rsFC的变化相关，而且大多数静息态功能连接变化有治疗模式特异性，这为在这些治疗方法之间切换或结合的临床实践提供了生物学支持。药物治疗与广泛的抑制作用有关。在CBT缓解症状机制中，参与认知控制的网络和参与注意的网络之间的rsFC强度的增加为CBT的理论机制提供了生物学支持。情感网络与运动网络的连接降低是药物治疗和CBT治疗一个共有的变化，这对CBT和药物发挥缓解作用很重要。本文发表在American Journal of Psychiatry杂志。
重度抑郁症是一种普遍存在且使人衰弱的疾病，有两种同样有效的一线治疗方法：抗抑郁治疗或循证心理治疗，如认知行为疗法（CBT）。重度抑郁症急性期治疗目标是缓解，缓解意味着恢复到高水平的社会心理功能，并与抑郁症复发的风险降低有关。对门诊重度抑郁症患者进行CBT和药物治疗，总的缓解率相似，但显然有个别患者对一种治疗方式有反应，而对另一种没有反应。尽管这两种治疗方式被认为是通过大脑中高度不同的作用而产生改善，但与这些假设的模型相关并支持这些假设的经验数据却很缺乏。只有少数研究对比了与两种治疗方法相关的大脑代谢或血流的变化。
过去十年的神经成像研究已经揭示了分布式的大脑网络，其活动与特定的功能相关。四种特定的网络一直与重度抑郁症的病理生理学有关。默认模式网络（DMN）主要包括内侧前额叶皮层（mPFC）、后扣带皮层（PCC）/楔前叶和双侧下顶叶；执行控制网络(ECN)，又称认知控制网络或额顶叶网络，包括背外侧前额叶皮层（DLPFC）、前扣带皮层（ACC）和后顶叶皮层。ECN被认为通过控制边缘区域，有助于调节情绪。突显网络（SN，大致类似于腹侧注意网络）包括前扣带回、前岛叶和几个皮层下区域，包括杏仁核、下丘脑、腹侧纹状体、丘脑和参与情绪处理和调节的特定脑干核。该网络检测与行为相关的刺激，包括通过后岛叶和中岛叶处理的上升内感受信号，这些信号整合在额岛叶皮层中。SN通过引导ECN和DMN主导活动之间的转换和调节内脏自主神经活动，通过下降投射到脑干和脊髓的核来协调神经对突显刺激的反应。最后，胼胝体下扣带皮层（SCC）是情感（边缘）网络（AN）的一部分，是一个情感状态处理的关键枢纽，在结构上与腹侧纹状体、丘脑中线、中缝背侧、前扣带皮层、mPFC和海马体相连。
静息状态功能连接（rsFC）是一种测量参与者在核磁共振扫描仪中休息时，跨大脑区域的血氧水平依赖信号的时间同步的方法，有助于识别大脑的功能网络。虽然之前的几项研究已经检查了重度抑郁症治疗前后大脑连接的变化，但之前工作在评估单一治疗方式和/或单一网络的有着小样本的局限性。之前没有研究对接受心理治疗和抗抑郁药物治疗的患者之间发生的多种网络变化进行了对比。此外，以往的研究主要包括既往治疗水平不同的患者，这是潜在异质性的一个来源。在这里，我们报道了在CBT或抗抑郁药物治疗12周后缓解的重度重度抑郁症患者中，四种主要脑网络的rsFC的变化。
使用DMN、ECN、SN和AN的种子，我们解决了以下关于rsFC从基线到第12周的变化的问题：
1.无论具体的治疗方法如何，获得缓解的患者都有什么共同的变化？
2.与抗抑郁药物相比，CBT获得缓解的患者有什么独特的变化？
3.治疗后缓解的患者的模式是否与那些健康的、从未抑郁的对照组受试者不同？
我们的主要兴趣是这两种治疗方法的不同效果。基于假定的治疗机制和先前的研究，我们假设CBT的缓解可能与ECN连接增强有关。基于发现抗抑郁药物治疗后DMN连通性减少的小型研究，我们假设接受药物治疗缓解的患者会显示DMN内连通性减少。
抑郁症个体和联合治疗缓解的预测因素（PReDICT）研究是一项随机对照试验。该研究方案和临床结果已经发表，并在在线补充中进行了总结。简单地说，PReDICT于2007年至2013年在埃默里大学和亚特兰大的格雷迪医院进行，并得到了埃默里大学的机构审查委员会和格雷迪医院研究监督委员会的批准。所有参与者均提供了参与研究的书面知情同意书。PReDICT旨在寻找重度抑郁症的三种一线治疗结果的预测因子和调节因子。该研究纳入了年龄在18-65岁且目前有重度抑郁症发作的初次治疗门诊患者。关键的资格标准包括17项汉密尔顿抑郁评定量表（HAM-D）在基线大于等于15分，在筛查时大于等于18分以及英语或西班牙语的流利程度。关键的排除标准包括终身诊断为双相情感障碍、精神分裂症或痴呆，任何医学上重要或不稳定的药物状况、当前的饮食障碍、强迫症，以及根据DSM-IV轴I障碍的结构化临床访谈评估的药物滥用或依赖。参与者按1：1：1的比例随机分为12周，使用度洛西汀（30-60 mg/day）、艾司西酞普兰（10-20 mg/day）或CBT（16次1小时）。禁止与其他精神药物同时治疗，但非苯二氮卓类镇静剂除外，它每周可服用三次，但不能在扫描访问前一晚服用。该试验的主要结果是缓解，定义为在第10周和第12周都有HAM-D评分小于等于7。其他评估结果是无缓解反应（定义为从基线到第12周HAM-D评分降低50%，第10周或第12周评分大于7），无反应，定义为从基线到第12周HAM-D评分降低小于50%。
35名健康对照组受试者在同一台扫描仪上使用相同的成像方案进行了结构和功能MRI（fMRI）扫描。这些参与者是作为埃默里大学单独的成像研究的一部分被招募的，并被筛选出当前或过去的神经和精神疾病史。
患者在基线（随机分组）前一周以及第12周（最终结果）随访前的1-4天内完成了静息状态的fMRI扫描。根据之前的研究，使用半径为5毫米的球体作为四种网络的种子，每个种子的平均时间序列与大脑其他部分的体素相关。为了最大限度地提高与CBT的比较能力，我们将两组药物合并为一组，这与我们之前的神经成像PReDICT分析一致。我们使用Yeo和同事的17个网络图谱来解释rsFC分析。
采用随机截距的线性混合效应模型来检验治疗和时间之间是否存在显著的时间效应、治疗效应或交互效应。虽然年龄之前与药物治疗对比于CBT的差异结果相关，但是年龄与治疗结果在PReDICT无关，所以最终的模型不包括年龄。包括年龄作为协变量模型没有显著改变功能连接的结果，所以最终的模型不包括年龄。这些模型首先在所有的缓解者中进行，寻找共享的和独特的治疗诱导的变化模式。模型使用排列分析运行，以减少异常值和假阳性簇的影响。排列包括全脑体素级的子抽样，运行1000次，随机子样本为70%。子抽样保持了整个队列的比例治疗分组。每个线性混合效应模型的结果f图使用了0.005的alpha值，并选择了0.80的beta值，以保持至少80%功率的体素。对于显著的时间效应，在成对的时间点之间进行事后t检验来说明变化的方向。此外，在每个时间点和健康对照受试者之间进行事后t检验，以检验患者的预处理和治疗后rsFC状态与健康对照受试者的比较。最后，还对治疗时间对进行了事后对比检验。对于在缓解者分析中确定的每个重要区域，使用所有治疗完成者进行了rsFC和临床改善之间的相关性分析。
为了评估共享的变化是特定于缓解者的，还是可能仅仅是由于12周的治疗，我们对所有完成者进行了三次比较分析，无论结果如何。首先，我们分析了四种种子点的rsFC的变化，同时将HAM-D评分的百分比变化作为协变量。接下来，由于在缓解者分析中发现了共享的SCC rsFC变化（见结果），我们使用所有完成者的SCC种子评估了rsFC的变化，使用响应与无响应作为协变量。最后，使用在缓解者之间共有的SCC rsFC变化中确定的特定运动脑区，我们使用第12周HAM-D评分和HAM-D评分改变百分比变化来评估所有完成者在这个FC模式的变化，并通过比较缓解、无缓解的反应和无反应的rsFC模式的变化。
共有131例患者完成了治疗，并在基线和第12周进行了mri扫描。表1总结了该样本的人口统计学和临床特征；平均年龄为39.8岁（SD=11.26），其中56.5%为女性。在这些完成者中，91例患者中有45例（49.5%）接受了药物治疗，40例接受CBT治疗的患者中有19例（47.5%）获得了缓解。健康对照组在人口统计学上与重度抑郁症患者相似；平均年龄为36.7岁（SD=8.69），其中60%为女性。
表1.接受抗抑郁药物治疗或CBT治疗的重度抑郁症缓解后脑连接研究的参与者的基线特征
CBT和药物治疗缓解的患者rsFC只有一个有统计学意义的共同变化：SCC与左侧内侧运动皮层连接性降低（mM1，以x=-8，y=-41，z=68为中心），如图1A所示。如表2所示，这些体素的rsFC变化是缓解者特定的，在无反应和反应无缓解的患者中无显著结果。治疗完成者的连续结果测量，HAM-D评分与FC的相关分析，使SCC-mM1 rsFC变化在缓解者的特异性进一步被证实了，这显示SCC-mM1 rsFC变化与HAM-D评分（R方=0.015，p=0.16）或第12周HAM-D评分（R方=0.02，p=0.11）之间没有显著相关性。其他分析检查了所有完成者中所有四种种子的全脑rsFC变化，并使用HAM-D评分的百分比变化作为协变量，发现没有两种处理共同的显著重叠体素。最后，图1B显示了所有被试者的另一个比较分析，这一次，使用反应者状态作为协变量，检查每个治疗组中SCC种子rsFC的全脑排列变化。在这里，两种治疗方法都降低了SCC-mM1 rsFC。综上所述，这些结果表明，SCC-mM1 rsFC的减少可能是12周治疗的常见效果，特别是在缓解者中，这种效果在CBT和药物治疗共同出现。对DMN、ECN和SN种子的分析显示，这些处理中没有明显的rsFC变化。
|如图A所示，从基线到第12周，CBT组和药物治疗组的rsFC均发生了共同变化。插图是mM1中共享区域的扩大，显示了接受药物治疗的缓解者（红色），CBT（绿色），以及它们的重叠区域（黄色）。小提琴图显示了重叠脑区中药物治疗和CBT缓解者相似的FC减少。在第12周，缓解期患者的SCC-mM1连通性显著低于健康对照组。 |
面板B显示了在控制反应时，从基线到第12周，CBT和药物治疗完成者中SCC的rsFC的变化。这两种治疗方法都与SCC-mM1 rsFC的减少相关，尽管没有重叠的体素。小提琴图显示，在分析显著CBT mM1脑块时，药物治疗患者的变化不显著，而在分析显著药物mM1脑块时，CBT治疗患者的变化不显著。
面板C显示了从基线到第12周的rsFC的独特变化，在CBT和药物缓解者之间存在显著差异。绿色代表CBT治疗的患者，红色代表药物治疗的患者，蓝色代表健康对照组。实线表示从基线到第12周治疗组rsFC有统计学意义的变化（p<0.005）；绿色虚线或红色虚线表示0.005<p<0.05。患者与健康对照受试者之间有统计学意义的差异用蓝色虚线（p<0.05）或实线（p<0.01）表示。治疗组之间的差异有统计学意义，无论是在基线还是第12周，用图底部的虚线（p0.05）或实线（p0.01）表示。Med=抗抑郁药物；CBT=认知行为治疗；DLPFC=背外侧前额叶皮层；mM1=内侧运动皮层；PCC=后扣带皮层；SCC=胼胝体下扣带皮层。 表2 在胼胝体下扣带皮层和内侧运动皮层之间的静息状态功能连接的变化。
与缓解相关的功能连接性的治疗特异性变化
图1C和表3显示了CBT缓解者和药物缓解者之间rsFC的差异变化。
默认网络（DMN）
使用PCC种子，没有发现体素显示药物治疗和CBT缓解者之间的DMN连接性的差异rsFC变化。CBT缓解者显示PCC-上额叶皮质rsFC增加，药物缓解者显示PCC-中额叶皮质rsFC减少。
执行控制网络 (ECN）
ECN在涉及注意和认知控制的区域显示了rsFC的显著差异变化。在基线时，CBT缓解者在DLPFC和左侧顶叶下小叶之间的rsFC明显低于药物缓解者。然而，在治疗后，这种差异逆转，CBT组rsFC增加用药组减少（图1C）。
DLPFC和双侧上顶叶区域之间的功能连接也出现类似模式。从基线到第12周，药物缓解者的rsFC显著下降，而CBT缓解者的rsFC显著增加；此外，在第12周两组缓解人组的rsFC也有显著差异。CBT缓解者在DLPFC和双侧上顶叶区域之间的功能连接较低，尽管这种差异仅在右侧有统计学意义（图1C）。
情感网络（AN）
在CBT缓解者中，AN和后岛叶的功能连接显著增加，但在药物缓解者中没有发生显著变化。在基线时，与最终CBT缓解者相比，患者的rsFC显著降低，但到第12周，CBT缓解者的rsFC显著升高（图1C）。
突显网络（SN）
SN和枕叶皮层的功能连接在药物治疗组和CBT治疗组之间有显著的差异：CBT缓解者的rsFC显著升高，而药物缓解者的rsFC显著降低。该rsFC在基线和第12周的缓解组之间存在显著差异（图1C）
CBT和药物缓解者之间的SN rsFC有差异变化的第二个区域是左侧楔前叶。两组缓解组在基线和第12周时差异显著，CBT缓解组的rsFC增加，药物缓解组的rsFC减少（图1C）。
与健康对照组的比较
在基线时，CBT或药物治疗缓解的患者AN与mM1的连接比没有比对照组显著性增加。缓解后，AN和mM1 rsFC的强度被逆转，缓解者的连通性显著低于健康对照组受试者（图1A）。
在涉及治疗组差异变化的网络中，最引人注目的发现是，在第12周，CBT缓解者的以上网络和一些涉及到认知控制和注意力的脑区的rsFC显著高于健康对照受试者。在终点，CBT缓解者显示ECN-下顶叶rsFC以及SN-楔前叶和SN-后岛叶rsFC显著升高（图1C）。这一结果模式表明，CBT的高疗效依赖于有效地加强注意控制在对突显外部或内感受性刺激的反应中的作用。对于药物缓解者，第12周治疗特异性rsFC模式与健康对照组受试者没有显著差异（图1C）。
在所有完成者中，rsFC的治疗特异性变化
为了确定在CBT或药物缓解者中被确定为特定变化的区域的连通性与症状改善有无关系，我们进行了两项分析。首先，我们分析了图1C中每种治疗的六种交互作用变化模式的rsFC变化；我们发现在无反应者中，这些rsFC模式的变化没有显著的关联。其次，我们绘制了所有完成者的HAM-D分数的提高百分比。ECN-左下顶叶连通性没有显示治疗之间的显著交互作用，这些区域的rsFC的变化与每种治疗的症状改善没有显著相关性。这些区域在缓解者中表现出显著的影响，但在整个样本中却没有，这表明这些区域的连通性变化需要一定的阈值才能达到缓解状态。
在CBT和药物缓解的四个网络连接中，在整个样本中展示了显著的交互作用，尽管在每种情况下，交互作用仅在一个治疗组中与显著相关性相关。这些显著的相关性都涉及到岛叶或顶叶上小叶，再次强调了治疗在调节突显和注意处理方面的重要性。
表3 通过 CBT 或抗抑郁药物治疗缓解的患者静息态全脑功能连接变化的显着交互作用。
治疗预测生物标志物的变化
作为一项单独的分析，我们检查了缓解者是否显示了先前在该样本中确定的治疗预测生物标志物的变化（34），即SCC到三个左侧区域的rsFC的总和：中脑、腹外侧PFC/前岛叶和腹内侧PFC。总结的z评分存在显著（p<0.003）的治疗时间交互作用，这是由于CBT缓解组显著减少，而药物缓解组没有变化。
本研究直接比较了抗抑郁药物或CBT治疗缓解的重度抑郁症患者脑网络连接的变化。无论治疗如何，缓解者之间唯一具有统计学意义的共同变化是AN和躯体运动网络之间的rsFC的减少，另一方面，两种治疗对ECN、AN和SN的rsFC模式的影响有显著差异。最值得注意的是，CBT缓解者显示出ECN与注意区域的连通性增强，而这在药物缓解者没有，这一变化与CBT对大脑的理论作用机制相一致。此外，而CBT缓解者有更大的AN与后脑岛的连接性，以及SN和楔前叶和枕叶视觉区域的连接性更强，药物缓解者显示这些区域的连接强度降低。图2显示了CBT缓解者和药物缓解者之间的差异变化模式的示意图。
重要的是要认识到，我们的静息态功能磁共振分析不能证明rsFC效应的方向性或因果关系。虽然承认警告，抑郁症患者报告思想转化为身体行为的困难（例如，下床）可能反映了边缘抑制运动激活，和发现减少SCC躯体运动连接缓解表明减少边缘的潜在重要性输入运动区域作为重度抑郁症恢复的机制。初级运动皮层，包括内侧M1，与其他网络枢纽有密集相互连接。初级运动皮层有助于整合不同功能之间的信息，包括情感网络。此外，最近的研究发现，初级运动神经元和SCC都投射到肾上腺髓质，这可能代表着“中央命令”，用来面对压力时满足预期的代谢需求的身体准备。这种内脏运动功能与骨骼运动功能的共定位促进了它们的协调反应，可能将重度抑郁症中观察到的情感、运动和神经内分泌紊乱联系起来。这些抑郁症的重要发现进一步支持最近关于运动皮层特别是内侧M1，在灵长类动物，通过进化实现运动皮层与中扣带皮层更大的连接。在两种治疗均能缓解的患者中，AN和内侧运动皮层之间的rsFC的减少，表明减少边缘输入运动区域是重度抑郁症恢复的一个关键方面。
其他药物治疗前后对比的文章显示，症状改善与躯体运动网络内的活动度降低，包括双侧中央前回（M1），5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），以及在使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗后，躯体运动网络与其他网络的连接减少。Korgaonkar等人最近证实，躯体运动-腹侧注意网络rsFC的增加只发生在未接受SSRI或SNRI治疗的患者中。最近一项关于CBT治疗的重度抑郁症患者rsFC变化的研究发现，治疗降低了SCC和中心旁小叶之间的连接，包括运动区和运动前区。虽然该研究报道显著SCC rsFC改变模式与与症状改善无显著相关，但一项使用更宽松的阈值的二次分析发现，症状严重程度的降低与SCC-补充运动区rsFC的减少之间存在相关性。另一项对20次间歇性theta突发刺激的研究发现，只有应答者显示出SCC种子和布罗德曼6区运动前皮质之间的rsFC显著减少。也有可能是运动作为一种治疗重度抑郁症的疗效涉及到这个网络，尽管没有影像学数据可以解决这个问题。综上所述，有证据表明，在多种类型的治疗中，边缘-运动连接性的减少是抑郁症状改善的一个普遍方面。
|A显示CBT缓解者功能连通性发生变化；B显示抗抑郁药物治疗缓解者功能连通性发生变化。绿色区域划分了显示功能连接变化的区域。图中SCC和躯体运动皮层的深蓝色弧线表明，接受CBT治疗和药物治疗的缓解者都显示出这些区域之间的连通性减少。CBT示意图中的红色弧线表示从基线到第12周的连通性增加，抗抑郁药物示意图中的浅蓝色弧线表示药物缓解者之间的连通性下降。ANT INS=前脑岛；CBT=认知行为治疗；DLPFC=背外侧前额叶皮层；PCC=后扣带皮层；SCC=胼胝体下扣带皮层。|
本文的假设--CBT将会增加ECN静息态功能连接—被本文分析最稳固的结果所支持，DLPFC和涉及认知控制和注意力的顶叶区域之间的功能连接增加。此外，当评估在所有CBT完成者，不管结果如何，我们发现HAM-D分降低百分比与ECN和左侧上顶叶静息态FC增加显著正相关，这一发现表明，临床改善参与网络的程度成正比。这些影像学发现与抑郁症的认知理论很一致，该理论认为情绪一致性物质的控制障碍是维持抑郁情绪的主要抑郁症的核心缺陷。工作记忆中对负性效价物质的不良抑制或脱离被认为是导致负性注意偏差、负性记忆偏差和在重度抑郁症患者中常见的适应不良应对策略的原因。综上所述，这些数据表明，CBT认知重组程序增强了大脑网络的连通性，这被认为是这些核心临床特征的基础，而较低的ECN rsFC可能是CBT的干预目标。
值得注意的是，在我们研究的第12周，与健康对照受试者相比，CBT缓解者ECN和下顶叶之间静息态功能连接显示显著的增加。这一结果可能反映了重复练习认知重组训练的效果，或者在不抑郁时与健康对照受试者对比有更大的连通性，这只有在健康恢复时才会显示出来。其他比较健康对照受试者和先前通过CBT缓解的重度抑郁症患者的研究可以进一步了解这个问题。
与健康对照组相比，重度抑郁症患者在DMN内、DMN和ECN之间也表现出更大的rsFC，支持了我们的第二个假设，即抗抑郁药物治疗的缓解与DMN网络内rsFC的减少相关。与其他研究一样，我们发现药物治疗的改善与多个网络内部和多个网络之间的rsFC的广泛减少有关。然而，我们发现很少有证据表明药物作用于减少DMN内的rsFC，尽管在药物缓解者中，DMN和ECN之间的rsFC减少了。现在的大量证据表明，尽管DMN内rsFC的增加将抑郁症个体与健康对照者区分开来，但是药物治疗和CBT都没有显著改变DMN内的连通性。如果这一结论是准确的，那么DMN的高活动可能是一种特征，而不是一种状态标记，也可能是重度抑郁症的脆弱性因素。
研究发现，随着患者得到缓解，视觉处理区域的rsFC发生了变化，这可能反映了在重度抑郁症患者中观察到的负性偏倚背后的生物系统的变化。视觉皮层连接的变化与啮齿动物的研究一致，表明氟西汀增强了视觉皮层的经验依赖性；这种增强与SSRI对脑源性神经营养因子浓度和皮质兴奋/抑制平衡的调节有关，皮质兴奋/抑制平衡是成人神经元可塑性的重要调节因子。
很少有发表的研究评估rsFC前后与其他形式的抑郁症治疗改善相关的变化，如ECT、重复经颅磁刺激（rTMS）和氯胺酮，几乎没有这些研究评估治疗缓解者SCC连通性的变化。本文作者基于本文的发现ECN对CBT和抗抑郁药物的治疗特异性效应，提出了一个问题，即rTMS，一种针对DLPFC的治疗方法，是否会在该网络中诱导rsFC的变化；然而，最近的一项综述发现，在几项研究中，没有发现rTMS前后ECN的显著变化。相反，有研究表明，对经颅磁刺激有反应者，SCC-DLPFC和SCC-背内侧PFC rsFC降低。对于使用高靶向治疗，如经颅磁刺激和深部脑刺激的研究来说，一个复杂的因素是，rsFC的变化可能随着刺激目标区域的准确性而变化，这可能与使用fmri定义的靶向方法不一致相关。
这项工作促进了我们对抑郁大脑变化的理解，并展示了药物治疗和心理治疗的特定静息态功能连接改变。这些发现为常见的循证临床实践（结合药物和CBT以及切换模式）提供了生物学支持。在CBT期间，ECN未参与可能可以预测该治疗方式的失败；如何才能评估这种参与以证明改变治疗的合理性是一个未来的研究问题。
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