Nature综述:肿瘤免疫治疗“潜力股”--NK细胞疗法
夏建川团队，细胞治疗20年，安全有效5万例次。
在20年前治疗晚期白血病患者过程中，NK细胞介导的免疫疗法已成为一种安全有效的疗法。
2020年9月15日，在Nature Reviews Clinical Oncology发表的一篇题为“Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy”的综述中，来自美国明尼苏达大学的两位科学家介绍了多种靶向人类癌症的NK细胞疗法以及增强体内NK细胞活性的方法，并为NK细胞疗法研究确定了未来的方向。
包括脾脏、肝脏、次级淋巴器官、胸腺、肠、扁桃体和子宫都是NK细胞的发育部位。
NK细胞具有多种功能:
1. 自然杀活性 :无MHC限制，不依赖抗体，通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞。
(1) 非特异性识别靶细胞 :包括肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体(如真菌和寄生虫)、同种异体移植的器官、组织等。
机制一 自我丢失机制(missing-self)1986年Karre提出 “丧失自我”(missing-self)假说 ，认为NK细胞是搜寻、攻击缺乏“自我”(absence self)的。
主要指自身MHCI类分子。
由于后者在体内绝大多数细胞表达，抑制性受体KIR和KLR的存在，有效地阻止了NK细胞对正常自身组织细胞的攻击。
在肿瘤免疫、抗病毒感染免疫及清除非己细胞中，NK细胞与CTI“分工把关”，分别构成了第一道和第二道免疫杀伤防线，使机体的免疫监控机制得以完善。
进入肿瘤微环境(TME)后，NK细胞可以通过“missing-self”机制杀死癌细胞。
机制二 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)
抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC) ，是指抗体的Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位，其Fc段与杀伤细胞(NK细胞、巨噬细胞等)表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞。
作用机制有3种:
(1) 穿孔素、颗粒酶 作用途径
穿孔素是储存于胞浆颗粒内的细胞毒性物质，其生物学效应与补体膜攻击复合物类似。
在钙离子存在的条件下，可在靶细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水电解质迅速进入胞内，导致细胞崩解破坏。
颗粒酶就是丝氨酸蛋白酶，可循穿孔素在靶细胞膜上形成的“孔道”进入胞内，通过激活凋亡相关的酶系统导致靶细胞凋亡。
(2) Fas与FasL 作用途径
活化的NK细胞表面可表达FasL，当NK细胞表达的FasL与靶细胞表面的相应受体Fas(CD94)结合后，可在靶细胞表面形成Fas三聚体，从而使其胞浆内的死亡结构域相聚成簇，后者与Fas相关死亡结构域蛋白(FADD)结合，进而通过募集并激活caspase8，通过caspase级联反应，最终导致靶细胞死亡。
(3) TNF-α与TNFR-I 作用途径
TNF-α与FasL的作用类似，它们与靶细胞表面的相应受体，即I型TNF受体(TNFR-I)结合后，可使之形成TNF-R三聚体，从而导致胞浆内的死亡结构域相聚成簇，募集死亡结构域蛋白(FADD)结合，进而通过募集并激活caspase8，最终使细胞死亡。
NK细胞通过直接诱导细胞毒性，产生促炎细胞因子(包括IFNγ和TNF)对转化细胞产生应答。
这些多效蛋白不仅能增强CD8 T细胞的应答能力，还对癌细胞具有有效的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。
大量增加NK细胞毒性和寿命的方法也在临床研究中，包括基于细胞因子的药物、NK细胞衔接器分子和免疫检查点抑制剂等。
许多研究小组开发出了能使肿瘤浸润性NK细胞以抗原特异性方式与肿瘤细胞接触的分子，来增加这些细胞的天然细胞毒性。
所开发的分子通常是由多个抗原靶向结构域(通常为scFvs)组成的双特异性或三特异性衔接蛋白，一个结构域靶向NK细胞激活受体，另一个结构域与特定的肿瘤相关抗原结合。
3.免疫检查点抑制
TIGIT是NK细胞和T细胞表达的一种抑制性受体，具有Ig和ITIM结构域。
TIGIT已被发现在人肿瘤浸润性NK细胞中过表达。
在多种小鼠模型中，抑制TIGIT可逆转NK细胞的耗竭并促进NK细胞依赖性抗肿瘤免疫。
TIM3 T
细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3(TIM-3)是另一种具有抑制特性的免疫检查点蛋白，由包括NK细胞在内的各种白细胞表达，并与配体Galectin-9(在人类肿瘤中表达)结合。
在一些研究中，肺癌患者NK细胞上TIM-3表达的增加预示了不良的预后，而且在离体NK细胞中抑制TIM-3可增强其细胞毒性和IFNγ的产生。
NK细胞疗法是指从人体血液当中抽取50ml，把极少量的NK细胞分离出来再扩增培养，使其数量增加到原来的1000倍，数量达到10亿~50亿，再回输体内，大量的NK细胞会随着血液全身循环3000次到4000次，把体内的癌细胞，老化细胞，病变细胞，细菌病毒等杀灭一遍，从而达到防癌抗癌，抗衰老，提升免疫力，少生病或不生病的目的。
NK细胞疗法的发展注重于两个方面:
(2)增强NK细胞的体内毒性和持久性。
NK细胞免疫疗法具体有以下6大优势:
经研究发现缺乏NK细胞的人罹患肿瘤的机率就会相对增加。