KRAS G12C突变不再“无药可用”
KRAS基因是人类发现的第一个癌基因，它编码了一种叫做KRAS蛋白的分子，这种分子在细胞膜内侧，负责接收和传递细胞生长、分化、增殖等方面的信号。正常情况下，KRAS蛋白是一个开关，当接收到信号时就会激活，当信号消失时就会关闭。但是，如果KRAS基因发生了突变，就会导致KRAS蛋白永远处于激活状态，不断地给细胞发出增殖分裂的指令，从而引起细胞恶性增殖，形成肿瘤。
KRAS基因突变是实体瘤中最常见的癌基因之一，约30%的肿瘤存在KRAS突变。其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，KRAS突变的频率约为20.4%，而KRAS p.G12C突变是KRAS突变中最常见的亚型，在美国约13%的NSCLC患者中观察到。这种突变意味着KRAS蛋白第12位氨基酸由原来的甘氨酸（Glycine）变成了半胱氨酸（Cysteine），从而改变了KRAS蛋白的结构和功能。
由于KRAS蛋白分子较小，难找到与小分子药物结合的位点，且KRAS对GTP（一种能量分子）的亲和力极强，难有药物可以与GTP竞争，此外，KRAS除驱动肿瘤发生发展外，也是正常细胞活动所需蛋白，靶向突变型KRAS活性位点的小分子往往还抑制野生型KRAS活性。所以，针对KRAS突变的靶向药物开发一直面临着巨大的挑战。
不过，在近几年里，科学家们通过不懈努力，终于取得了一些突破性的成果。目前全球已有两个针对KRAS p.G12C突变的靶向药物上市或获批：Sotorasib (AMG 510)和Adagrasib (MRTX849)。这两款药物都是通过与KRAS p.G12C蛋白上一个特殊的半胱氨酸残基结合，从而锁定其处于关闭状态，阻断其下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
Sotorasib (AMG 510)是首个获批的KRAS p.G12C选择性抑制剂，于2021年5月28日获得美国FDA的加速批准，用于治疗肿瘤携带KRAS p.G12C突变，且既往接受过至少一种全身性治疗的成年NSCLC患者。该药的获批是基于I/II期CodeBreaK 100研究结果。该研究中，共纳入174例患者，其中124例可评估的晚期KRAS p.G12C突变NSCLC患者，结果显示，客观缓解率（ORR）为37.1%，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。此外，该药还在进行III期CodeBreaK 200研究，与多西他赛（一种化疗药物）进行比较，在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了详细验证数据，结果显示，Sotorasib组的中位PFS为5.6个月，显著优于多西他赛组的4.5个月。
Adagrasib (MRTX849)是另一款KRAS p.G12C抑制剂，在2022年12月13日获得美国FDA的加速批准，用于治疗既往经治的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。该药的获批是基于I/II期KRYSTAL-1研究结果。该研究中，共纳入116例可评估的晚期KRAS p.G12C突变NSCLC患者，结果显示，客观缓解率（ORR）为42.9%，中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位总生存期（OS）为12.6个月。此外，在既往接受过治疗的脑转移亚组中（n=33），颅内客观缓解率（ORR）为33.3%，Adagrasib展示了一定的入脑能力。
以下是这2个药物的相关数据对比：
除了这两款已上市或获批的药物外，还有一些其他的KRAS p.G12C抑制剂正在进行临床试验，例如我国原研的格来雷塞 (JAB-21822)和D-1553等。这些药物都有望为KRAS p.G12C突变的晚期NSCLC患者带来更多的治疗选择和希望。
由于KRAS p.G12C抑制剂刚上市，很多地方不好买到，买到也要花上几十万的治疗费用，对于有经济压力的家庭，可以考虑参加临床研究项目，获得免费的检查和药物治疗，甚至可以得到一定的交通补贴。下面的项目的相关介绍，具体可以直接去相应的医院咨询，或者联系我帮忙安排都可。
JAB-21822治疗KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤