Langer组Science子刊：镍钛合金线“药珠串”治疗肺结核？
结核病是由于结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，以肺部感染最为常见。目前临床常联合多种抗生素进行长期的治疗，一般长达数月，病人每天需要服用的抗生素的剂量相当大，按照目前的治疗方案，一个60 kg的成年人每天需要服用3.3 g的抗生素，一个月100 g。长时间、连续、大量服药导致了肺结核病人对治疗方案的依从性（指病人按医生规定进行治疗、与医嘱保持一致的行为）较差，而这是导致肺结核治疗失败以及出现耐药菌株的主要原因。提高病人依从性的主要方法有简化并缩短治疗方案、设计电子提醒系统以及激励项目等。而通过延长药物释放来降低用药频率的新技术也备受关注，例如研究人员已经在大动物体内验证了可吸收的胃驻留设备延缓抗生素和抗病毒药物释放的效果，但是目前的设备的最大给药量都低于500 mg，这远远无法满足肺结核的给药剂量。
为此，来自麻省理工学院（MIT）的Robert Langer和Giovanni Traverso等研究者合作开发了一种可通过鼻胃管方便地植入和取出的胃驻留系统（gastric resident system，GRS）来给药，该系统包括超弹性形状记忆镍钛合金线（nitinol）以及像“串珠”一样穿在线上的药丸，可在胃中形成螺旋线圈状，长时间可控释放克量级的药物。这种载药系统可以负载6种常用的抗生素，一次的给药量可高达10 g，药物释放和维持血药浓度的时间长达1个月。相关研究成果发表在Science Translational Medicine 上。
图1. GRS的设计原理和操作的体内评估。图片来源：Sci. Transl. Med.
这种GRS的主体是一卷超弹性形状记忆镍钛合金（nitinol）线，这卷线可以被拉直装进一根鼻胃管中，然后通过鼻腔和食管进入胃部，合金线一旦从鼻胃管进入胃部，就可以在50 s内形成线圈状。作者在约克猪身上进行的实验显示这种GRS可以滞留在胃部长达1个月。同时这种GRS不会引起胃肠道损伤、胃肠道堵塞等副作用。为了在药物释放后将线圈取出，作者在GRS末端装上了带保护管的磁铁，这样就可以通过同样装有磁铁的取出设备将线圈取出。研究人员在3D打印的人胃模型及猪身上进行了实验测试相关操作，结果显示这个方法可以成功将线圈取出。因此这是一种可以安全而方便的植入和取出的GRS，可以在胃中滞留长达1个月而无副作用。
接下来作者研究了药丸的配方对药物释放的影响。作者将药物、聚乙二醇（药物释放速度调控剂）和乙烯基聚硅氧烷（基质）混合形成混合物制成中间有孔的药丸，然后在表面喷涂上一层0.3 mm厚的Eudragit RS 100（一种丙烯酸树脂）以防止基质表面的药物暴释。作者将这些药片穿在线圈上后就组装形成了GRS。作者在体外研究了现有用于治疗肺结核的6种药物（盐酸多西环素、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星、利福平）的释放情况。通过调节聚乙二醇的掺入量，作者成功地实现了药物释放的控制，大致规律是聚乙二醇的含量越高，药物释放速度越快。总体而言，这种GRS可以实现多种药物长达1个月的稳定药物释放。
图2. 负载不同药物的GRS在体外的药物释放情况。图片来源：Sci. Transl. Med.
接下来作者在约克猪身上研究了包含10 g模式药物盐酸多西环素的GRS在体内释放药物的情况，测试时间长达28天，28天后作者将GRS安全的取出。对血浆中药物浓度的监控显示，单次服用100 mg的药物后15 min就可以在血液中检测到药物，但是3天后血液中基本无药物。而通过这种GRS给药可以在至少28天的时间里将血液中的药物浓度维持在很高的水平。
图3. GRS的体内药物释放情况。图片来源：Sci. Transl. Med.
最后作者还对印度的卫生保健提供者和肺结核病人进行了问卷调查，结果发现这种通过鼻胃管使用的GRS是可行且可以接受的，而且每个病人每年可以节省至少8000美元。
综上，作者开发了一种可以通过鼻胃管植入和去除的GRS，使用方便安全，对胃肠道无损伤和毒副作用。同时这种GRS可以负载各种药物，且载药量大，可实现长时间（1个月）的药物释放和血浆药物浓度的维持。这种设备只需要1月操作一次，尽管需要专业医生的操作，但是这中GRS显著降低了给药频率，因此有望显著提高病人对于治疗的依从性。当然这种GRS的治疗效果和病人使用情况如何还有待研究人员进一步的推进。倘若能应用到人体，将给病人带来极大的便利，同时显著改善肺结核的治疗现状。
A gastric resident drug delivery system for prolonged gram-level dosing of tuberculosis treatment
Sci. Transl. Med., 2019, DOI: 10.1126/scitranslmed.aa
（本文由瀚海供稿）