Lancet: 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
引言
急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是由于肺泡毛细血管通透性过度导致的低氧血症和双侧肺水肿的急性发作。尽管 ARDS 有一个编纂的临床定义，称为柏林定义（板块 1），其中包含估计死亡风险的阶段，但没有单一的测试来识别或排除诊断。ARDS 的异质性在其病因、表现和对治疗的反应方面很明显，这对临床医生和科学家提出了挑战，需要提供无可挑剔的支持性护理并发现新的治疗方法。本次研讨会总结了有关 ARDS 流行病学和危险因素、鉴别诊断和临床管理的当前知识，并重点介绍了有争议的话题和正在进行的研究。该研讨会还包括有关 COVID-19 大流行和 ARDS 的部分。
流行病学和预后
ARDS 比最初认为的更常见。2016 年，一项对来自 50 个国家的 459 个重症监护病房 (ICU) 患者的研究报告称，10% 的 ICU 患者和 23% 的机械通气患者符合 ARDS 标准。尽管该调查是在冬季病毒季节进行的，并且包括快速解决的 ARDS，但 35-45% 的医院死亡率与用于验证柏林定义的大型数据集所描述的非常相似。即使是 ARDS 迅速缓解的患者，其死亡率也高达 31%。 鉴于许多使用高流量鼻导管 (HFNC) 支持的弥漫性肺损伤患者不符合 ARDS 柏林定义，需要正压通气，ARDS 的发生率可能更高。COVID-19 大流行凸显了这一局限性，因为许多患者在没有机械通气的情况下接受治疗。男性患 ARDS 的可能性可能略高一些，尽管结果在两性之间基本相似。女性——以及身材矮小的患者——接受肺保护性呼吸机潮气量的可能性较小。对于重度持续性 ARDS 患者，女性的死亡率高于男性。黑人患者发生 ARDS 的风险可能降低，至少在一项研究中，黑人和西班牙裔 ARDS 患者的死亡率更高，这似乎与疾病严重程度增加有关。过去 6 个月内烟草使用、酒精使用、低白蛋白血症、化疗以及环境空气污染物暴露会增加 ARDS 风险，而在一些研究中，糖尿病患者不太可能发生 ARDS。
ARDS 的死亡率仍然令人警醒；观察性研究一致报告超过 30% 的住院死亡率，一项针对中重度 ARDS 的大型试验报告 90 天的住院死亡率为 43%。归因于综合征本身（相对于危险因素和合并症）的 ARDS 死亡率比例一直难以确定，但估计脓毒症相关 ARDS 的死亡率为 27-37%。与呼吸衰竭相比，败血症和多器官衰竭更常见。尽管大多数 ARDS 幸存者恢复了正常或接近正常的肺功能，但许多人仍然受到与肌肉无力、功能失调或严重疾病的心理后遗症相关的功能限制的负担。认知障碍也非常普遍，在 2 年内影响了近一半的幸存者。
原因和风险因素
自最初描述以来，ARDS 已被认为是在各种原因或危险因素的情况下发展的临床病症（板块 2）。最常见的危险因素是肺炎和肺外脓毒症，其次是误吸胃内容物。随着呼吸机、液体和输血管理的发展，创伤和血液制品输血是现代不太常见的 ARDS 危险因素，而电子烟或电子烟产品使用相关的肺损伤 (EVALI) 等新原因已经出现。细菌性和病毒性肺炎经常引起 ARDS，由于大流行性流感和包括 SARS-CoV-2 和导致 SARS 和 MERS 的冠状病毒在内的新兴病毒，全球 ARDS 发病率出现零星峰值。确定 ARDS 的特定原因仍然是改善 ARDS 相关结果的关键治疗目标。尽管临床风险因素预测 ARDS 发展的变异性以及众多遗传变异与 ARDS 风险的重复关联暗示了 ARDS 的遗传易感性，但任何单一遗传多态性对 ARDS 风险或结果的归因风险似乎很小。
诊断注意事项
没有单一的诊断测试可以证实或驳斥 ARDS 的诊断。此外，必须强调的是，ARDS 是一种综合征，而不是一种特定的病理实体，目前仅根据临床标准进行识别。正如柏林定义所阐述的那样，ARDS 诊断要求新的或恶化的呼吸窘迫和双侧胸部 X 线异常存在 7 天或更短时间，心力衰竭不能完全解释低氧血症和 X 线浸润，并且氧合受损具有临床意义。与以前的定义相比，柏林定义对符合 ARDS 的胸片模式提供了更具体的指导——双侧混浊与肺水肿一致（图 1），可以是斑片状或不对称的——以及那些与 ARDS 不一致的，包括孤立性胸腔积液、肺不张或肿瘤。
影像学
CT 可以满足放射学 ARDS 标准，替代或添加到胸片，并且可以量化肺水肿和肺实质的潜在复张能力。胸部 CT 可以识别 X 光片上模拟 ARDS 的异常，包括胸腔积液、严重肥胖伴肺不张或结节和肿块，并且可以提示间质性肺病。对于严重低氧血症患者和接受高剂量血管活性药物、连续肾脏替代治疗或其他 ICU 干预的患者，获得 CT 可能具有挑战性。CT 将患者暴露在电离辐射下，这限制了其可重复性，并且价格昂贵。肺超声检查可以使用双侧 B 线模式识别肺泡充盈，定义为肋间空间中胸膜产生的三个或更多离散垂直线，代表高回声混响伪影（图 2）。超声检查便携、便宜、无辐射、可根据需要重复进行，并监测肺复张和肺泡过程的消退。在对 ARDS 柏林定义的 Kigali 修改中，肺部超声已被提议作为资源有限环境中胸片的替代方案。然而，静水肺水肿的超声 B 线与 ARDS 中的那些没有区别。尽管心力衰竭和 ARDS 可以共存，但结合心肺超声检查可以提示心源性过程。超声主要显示胸膜下肺区域，如果存在广泛覆盖的软组织（如肥胖）或皮下水肿，则可能会产生质量较差的图像。
确定诱因
尽管一些 ARDS 的诱因可以是自限性的，而另一些则没有特定的治疗方法，但及时识别和治疗可逆性损伤（如感染、超敏反应或自身炎症）是必不可少的。临床病史提供有关症状持续时间、感染前驱症状、旅行史、接触史、行为或局部症状的重要信息，可能会指导影像学或血清学检测。了解患者的合并症对于考虑感染性和无菌性（例如钝性创伤、胰腺炎、术后）过程的风险至关重要。
疑似 ARDS 患者的初始诊断方法侧重于确定患者是否患有肺炎或其他感染，因为肺炎和败血症是最常见的潜在诊断。所有没有明显无菌损伤的患者都应进行血培养，并在安全的情况下考虑获取痰液、气管抽吸物或支气管肺泡灌洗液样本。在一项前瞻性研究中，支气管镜检查的敏感性仅为 58%，其价值可能优于痰液，尤其是对于真菌原因（例如，肺囊虫）、军团菌或非典型病原体（例如，诺卡氏菌或放线菌）。支气管肺泡灌洗还可以提示考虑 ARDS 的替代诊断（小组 2），使用差异细胞计数和液体细胞学来确定嗜酸性肺炎、肺泡蛋白沉积症或弥漫性肺泡出血，或提示过敏性肺炎。在电子烟产品使用相关的肺损伤 (EVALI) 中，支气管肺泡灌洗分析在大多数病例中检测到维生素 E 醋酸盐，而在健康对照中从未检测到，表明这种化学物质与该综合征有关。随着分子检测的出现，带有 PCR 的支气管肺泡灌洗液或鼻咽拭子可以检测到多种病毒病原体，这可能会提示病原体特异性治疗或隔离预防措施，并减少接触可能不必要的抗生素。
ARDS 期间不常规进行开放肺活检，因为在大多数情况下存在风险且缺乏有用的信息。通过柔性支气管镜进行经支气管活检是可能的，但仍存在出血和气胸的风险，诊断率可能仅为 35%。随着医生质疑患者是否有 ARDS 的替代方案，尤其是一种可能可以治疗的疾病，活检的考虑增加。
基础生理学
许多不同的机制导致ARDS继而被临床医生识别，并且在不同的个体中，任何一个过程所扮演的角色都可能有很大差异。当液体从循环中过滤到肺血管外间隙的速度比清除速度快时，就会发生肺水肿。在 ARDS 中，肺水肿主要由肺泡毛细血管通透性缺陷引起，而不是主要由静水压引起。在本节中，我们将讨论 ARDS 发病机制的关键原则；应使用两次详细审查来获得更详细的信息。
内皮通透性
健康的肺血管系统具有多项安全功能，可防止在一系列血管静水压力下肺积水。由于肺泡上皮通透性低、血管和间质之间的蛋白质渗透梯度、从外周到中心血管的静水压力梯度、淋巴流动以及胸膜的存在，从肺微血管系统过滤到间质的液体大部分被重吸收到循环中。当静水压力过大时，纵隔出现下沉。然而，当血管屏障变得对蛋白质和溶质具有高度渗透性时，蛋白质渗透梯度就会消失，间质很容易被淹没。
健康的肺内皮在很大程度上抑制炎症和凝血，而活化的内皮则相反。诸如缺氧、细胞因子、趋化因子、凝血酶、引发的白细胞、脂多糖和损伤相关分子模式 (DAMP) 等多种多样的刺激可以使内皮细胞向失调、渗漏状态转变，从而吸引炎症细胞。相邻内皮细胞之间的键的破坏和细胞骨架的变化导致细胞相互拉开，并允许内皮间隙形成。细胞凋亡也会导致血管屏障功能障碍。活化的内皮募集活化的嗜中性粒细胞，这些嗜中性粒细胞释放其核内容物，与活化的血小板一起形成嗜中性粒细胞胞外陷阱。当肺内皮被破坏时，通常与血管隔离的凝血因子与肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞表达的组织因子相互作用，触发外源性凝血级联反应的激活。
肺泡上皮损伤、通透性和功能障碍
完整的肺泡上皮是抵御肺泡水肿的强大防御措施；它不仅相对不透水，而且其活跃的钠和氯运输有助于促进水肿消退。在 ARDS 中，上皮屏障功能和液体清除功能减弱或不活跃。微生物病原体、酸损伤（例如，吸入胃内容物）、高氧或机械牵拉（例如，通过呼吸机）可直接诱发上皮损伤。这些损伤中的一些会导致上皮细胞凋亡或坏死，而另一些会破坏细胞间连接，从而增加上皮通透性。循环因子（例如，DAMP 或无细胞血红蛋白）和微生物产物、毒素以及循环免疫细胞和炎症介质可损伤上皮。
肺部炎症失调
白细胞，特别是中性粒细胞，在肺和肺泡空间的积累在 ARDS 中具有临床和病理学意义。ARDS 患者的中性粒细胞被激活且功能不同：它们具有增强的趋化性、增强的代谢活性、延迟的细胞凋亡和新的转录特征。活化的中性粒细胞和血小板在受伤的肺中相互作用，形成中性粒细胞胞外陷阱、丝状染色质纤维和中性粒细胞衍生蛋白质的复合物，这有助于隔离病原体但也会造成肺损伤。肺泡巨噬细胞发挥促炎和抗炎反应，并有助于上皮通透性。除了失调的先天免疫外，适应性免疫似乎也在肺宿主防御和损伤解决中发挥重要作用。调节性 T 细胞在动物研究中显示在肺损伤解决中具有关键作用，并且可以在患有 ARDS 的人的支气管肺泡液中检测到。
机械应力
生物力学力量也会导致肺损伤和 ARDS。对严重低氧血症患者的抢救一直依赖机械通气；因此，呼吸机既能救治患者又能伤害患者的概念并不新鲜。Ashbaugh 及其同事在 1967 年对 ARDS 的最初描述中强调了呼气末正压 (PEEP) 可以挽救生命，随后的研究表明，大潮气量和零 PEEP 相结合会导致出血性肺水肿。由于过度机械应变或压力造成的肺损伤有时被称为呼吸机诱发的肺损伤 (VILI)，降低 VILI 的通气策略已成为 ARDS 患者护理的重大进步。与具有更大潮气量和更大允许气道压力的通气相比，潮气量和压力限制通气策略的临床试验降低了死亡率。对呼吸机设定的潮气量和肺吸气末（平台）压有特定限制的所谓低拉伸通气策略与炎症标志物，如白细胞介素 IL-1、IL-6、 IL-8 和肿瘤坏死因子 α。在实验模型中进行的研究表明，肺源性循环介质可以放大肺损伤和上皮渗透性，有些人提出了肺损伤传播远处器官（例如肾脏或大脑）损伤的机制，通过生物创伤导致多器官系统衰竭。尽管关于如何为每位患者确定最佳通气策略仍存在争议，但通过适当使用 PEEP 避免过度扩张和尽量减少周期性肺不张的一般做法构成了我们目前的建议。
初始管理
标准呼吸机管理
机械通气不能治愈 ARDS；然而，它确实让身体有时间从导致呼吸衰竭的疾病中恢复过来，提供足够的氧合作用和去除二氧化碳，而不会引起 VILI 或其他副作用。在本节中，我们将讨论 ARDS 机械通气的标准方法（板块 3），并讨论相关的挑战和争议。
板块3. 容控模式下ARDS通气的关键呼吸机参数
潮气量和平台压：肺保护性通气
随着我们对 ARDS 的了解越来越多，推荐的通气呼吸量或潮气量发生了变化，并从以正常的二氧化碳分压 (PCO2) 为目标转向控制肺膨胀。根据肺休息可能有益的假设，并且允许性高碳酸血症可能比高容量、高压通气更适合治疗因通气量减少而发炎的肺，低拉伸肺通气的价值建立于2000 年在 ARMA 试验中，该试验报告了潮气量为 6 cc/kg 预测体重与 12 cc/kg 预测体重相比的生存优势。该试验还设定了 30 cmH2O 的平台压力限制，并根据需要进一步减少潮气量以将平台压力保持在该目标以下。这一概念现已被广泛接受，针对潮气量低于 6 ml/kg 预测体重和平台压低于 30 cmH2O 的肺保护策略已成为 ARDS 管理的标准做法。在最初的 ARMA 试验中，目标 pH 值在 7.30-7.45 的范围内，目标氧分压 (PaO2) 为 55-80 mmHg 或氧饱和度 (SpO2) 为 88-95%。2020 年发表的一项随机对照试验比较了 ARDS 患者的保守氧合目标 (SpO2 88–92%) 与宽松氧合目标 (SpO2 ≥ 96%)，先前研究提出的假设是保守目标可能防止高氧性肺损伤。然而，保守氧合组的 90 天死亡率高于自由氧合目标组，试验被数据安全监测委员会提前终止。在没有后续数据的情况下，我们建议 SpO2 目标应为 93% 或更高。
呼气末正压
PEEP 是在呼气末暂停期间维持一定程度充气的压力。较高的 PEEP 会增加平均气道压力，这通常会改善氧合。在呼气过程中保持充气还可以减少呼吸周期中肺泡塌陷和重新充气的压力，称为肺不张。最常用的 PEEP 选择方法是应用一种算法，将 PEEP 与患者所需的吸入氧 (FiO2) 分数相匹配。这种方法在美国 ARDS 网络 (ARDSNet) 的临床试验中进行了测试，应用相对简单：所需的氧气比例越高，应用的 PEEP 就越多。三项大型试验检验了与传统 ARDSNet PEEP 协议相比，更高的 PEEP 协议会提高生存率的假设。在所有三项试验中，未观察到临床结果的显著差异，这表明高 PEEP 策略并非对所有 ARDS 患者都有利。另一项应用积极的高 PEEP 策略加上高压复张操作的试验发现，干预组的死亡率在统计学上显著增加，因此不推荐这种方法。增加 PEEP 可以减少静脉回流和降低前负荷，降低左心室后负荷，并可能降低心肌需氧量。对肺血管阻力 (PVR) 的影响是不可预测的，因为较高的 PEEP 对血管的压迫可能会增加 PVR，而 PEEP 引起的通气和氧合变化可能会减少缺氧血管收缩，从而降低 PVR。同样，PEEP 对心输出量的影响取决于心室功能、前负荷和后负荷。
俯卧位
从观察俯卧位患者的氧合改善开始，生理学研究确定了这种改善的几种机制，包括减少腹侧和尾侧肺区域之间的通气差异分布和改变水肿肺的密度分布。一系列随机试验与病理生理学理解的发展平行；尽管这些试验均未单独显示俯卧位对生存有益，但事后分析表明，当俯卧位联合低拉伸通气并应用更长时间（16 小时）时，对最严重低氧血症患者的潜在益处。基于这些发现，一项前瞻性研究检查了中度或重度 ARDS 患者每天 17 小时的俯卧位通气，并显示出统计学上显著的生存获益。对于符合标准（PaO2/FiO2 比值持续<150）且没有禁忌症的患者，应强烈考虑俯卧位。在俯卧位过程中必须小心谨慎，以避免破坏血管通路导管和气管插管，并在患者俯卧位时避免与压力相关的并发症。在 COVID-19 大流行期间，俯卧位也已成功用于清醒、未插管的急性低氧性呼吸衰竭患者。
神经肌肉阻滞
当耗氧量和相关的二氧化碳产生量增加时，总通气量必须增加以维持恒定的动脉 PaCO2 和 pH 值。因此，控制耗氧量可能有好处，尤其是在 ARDS 的早期阶段。有几种方法是可能的，例如降低体温、镇静和神经肌肉阻滞。神经肌肉阻滞还具有减少呼吸机不同步的潜在好处，这可能会导致无意中高潮气量和跨肺压。2010 年，一项大型随机研究发现，与安慰剂相比，神经肌肉阻滞剂（顺式阿曲库铵）在中度或重度 ARDS（PaO2/FiO2 比值 <150 mmHg）患者中具有调整后的死亡率优势，所有患者均已深度镇静。然而，对神经肌肉阻滞和深度镇静会加重危重病多发性神经肌病或长期功能结果的担忧导致顺式阿曲库铵的使用不一。随后的一项试验未能显示随机分配接受顺阿曲库铵和深度镇静 48 小时的中度或重度 ARDS 患者与轻度镇静（如果耐受）和目标导向镇静（如果不能耐受）相比的生存获益。对照组显示，即使使用深度镇静，一些 ARDS 病例也难以控制，这促使提供者在前 2 天内对该组中大约 15% 的患者使用神经肌肉阻滞剂。重要的是，在这两项试验中，神经肌肉阻滞的协议持续时间有意缩短（≤48 小时），并且使用神经肌肉阻滞观察到的 ICU 获得性无力的发生率没有差异。尽管因此并非所有中度或重度 ARDS 患者都强制使用神经肌肉阻滞剂，但短期使用神经肌肉阻滞剂是安全的，可以改善气体交换和呼吸机同步。我们的建议是，对于提供者无法在肺保护目标范围内达到通气同步的患者、尽管深度镇静但仍存在严重低氧血症的患者以及平台压高或难以准确测量的个体化病例，我们建议使用神经肌肉阻滞剂。一旦开始，我们建议临床医生每天考虑神经肌肉阻滞是否仍然有用，并考虑尽早停药。
支持治疗
尽管适当的呼吸机管理在 ARDS 中至关重要，但坚持循证支持治疗也至关重要。在肺泡-毛细血管通透性增加的情况下，与肺泡-毛细血管屏障完整的患者相比，肺血管系统中升高的静水压会导致更快的肺泡充盈；同时，足够的组织灌注对于多系统器官衰竭患者至关重要，这描述了许多 ARDS 患者。ARDS 和伴随的血管加压药依赖性休克患者的最佳液体管理仍然存在争议，正在进行的研究（例如，NCT03434028 和 NCT04569942）解决了这个问题。然而，对于从不或不再需要血管加压药的 ARDS 患者，液体和导管治疗试验 (FACTT) 表明，与液体自由策略相比，液体保守管理策略增加了无呼吸机的天数，没有增加急性肾损伤或需要透析。尽管 FACTT 中使用的治疗算法相对复杂，但在实践中，针对净甚至负日体液平衡的利尿策略是可行的，并且可能概括 FACTT 方案的好处。在大型试验中，没有任何特定的热量目标或补充被证明对 ARDS 更有效。疼痛、躁动或镇静、谵妄以及制动和睡眠 (PADIS) 的管理很重要，镇静实践可以强烈影响患者的预后。国际重症监护指南支持以目标为导向的 PADIS 方法，寻求轻度镇静和每日自主呼吸试验，以测试患者从机械通气中解放出来的准备情况。对于 ARDS 患者，在患者在 ARDSNet 呼吸机网格上达到适当低的支持阈值（通常 FiO2 为 0.5 或更低，PEEP 小于或等于 8 cmH2O）之前，不应开始自主呼吸试验。
药物治疗
与 ARDS 的呼吸机和液体管理形成鲜明对比，其通过严格的随机试验确定了明显有益的干预措施，数十年的 ARDS 药物治疗临床试验未能确定任何持续有效的药物。大多数被认为在 ARDS 中失调的生物学通路已在临床试验中成为靶点（表 1），包括炎症、上皮损伤、内皮损伤和凝血障碍，但没有针对这些通路的药物被证明始终有效。 2020 年，有人提出维生素 D 具有潜在的有益免疫调节作用；然而，在 1360 名具有 ARDS 或死亡高风险的危重患者的随机对照试验中，高剂量维生素 D 对死亡率或其他结局没有益处。同样，2020 年发表的一项临床试验将 301 名中重度 ARDS 患者随机分配接受安慰剂或静脉注射干扰素-β-1a，认为可以改善肺内皮屏障功能，但没有发现任何益处。
尽管有这种令人沮丧的记录，一些 2 期研究已经确定了潜在的有希望的药物。CITRIS-ALI 试验在 167 名早期败血症和 ARDS 患者中研究了高剂量维生素 C 与安慰剂；尽管在 96 小时的调整序贯器官衰竭评分（SOFA）的主要结果没有观察到差异，但与安慰剂相比，维生素 C 治疗的患者 28 天全因死亡率显着降低（30% 对 46%，p= 0.03)。维生素 C 也在败血症中进行研究，它可能对全身炎症、凝血病、肺泡液清除和中性粒细胞胞外陷阱的形成产生有益影响。其他在 ARDS 早期临床试验中具有潜在前景的药物包括同种异体间充质基质细胞、一氧化碳、七氟醚、DNAse 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。对使用富集策略的兴趣日益增加，无论是预后（招募具有 ARDS 相关不良临床结果的高风险患者）还是预测（招募具有与药物机制良好匹配的生物表型的患者）方法，都可能提高未来研究的成功率。
抢救疗法
尽管采用最佳呼吸机和液体管理进行了最大限度的支持治疗，但一些 ARDS 患者仍会继续恶化，出现严重和难治性低氧血症、高碳酸血症或酸中毒、平台压升高或两者兼有。在这些患者中，临床医生可以考虑所谓的抢救疗法，即 ARDS 的辅助疗法，其益处尚未最终显示出对所有患者的益处，但可以在个体化情况下显示出益处（表 2）。这些疗法可以包括体外生命支持、替代呼吸机模式或环境，或选择药物疗法。需要强调的是，这些疗法应主要考虑用于重度和难治性 ARDS 患者，而不应考虑用于典型 ARDS 患者的常规治疗（表 2）。
救援疗法的一些进展值得进一步讨论。体外生命支持（其中一种形式是体外膜肺氧合 [ECMO]）使用体外循环技术使患者的血液通过氧合器，从而在不损害呼吸机压力或容量的情况下增加血氧含量。2009 年发表的 CESAR 试验报告称，与留在转诊医院相比，当随机分配到提供体外生命支持的中心时，重度 ARDS 患者存活且无残疾的比例更高。大多数但并非所有转移的患者都接受了体外生命支持。2018 年，Combes 及其同事报告了 EOLIA 试验的结果，该试验将 249 名早期和极重度 ARDS 患者随机分配至即刻静脉 ECMO 或持续支持治疗；值得注意的是，对照组中有 28% 的患者因患有难治性低氧血症而转用 ECMO。尽管与对照组相比，随机分配到 ECMO 的患者 60 天死亡率的绝对风险降低了 11%（35% 对 46%，p=0.09），但该结果不符合预先确定的统计显着性标准，并且由于徒劳无功，审判提前终止。重要的是，虽然没有显示出决定性的益处，但与常规治疗相比，ECMO 似乎是安全的，尽管血小板减少症和需要输血的出血发生率更高。ECMO 的好处可能部分归因于 ECMO 协议所需的平台压力降低，导致潮气量降低，或两者兼而有之。这些数据表明，对于处于病程早期（机械通气 ≤ 7 天）和潜在可逆性呼吸衰竭的极重度 ARDS 患者，应强烈考虑 ECMO。在决定由谁启动 ECMO、维持 ECMO 的时间以及何时撤消 ECMO 患者的护理方面，全球和当地存在很大差异。这些决定根据当地资源、患者的病情和合并症以及患者和代理人的意愿高度个性化，建议对此类复杂的决定采用多学科流程。
自 1967 年对 ARDS 的最初描述以来，皮质类固醇一直被认为是 ARDS 的潜在有效疗法，并且一直在讨论抢救疗法。尽管过去几十年中 ARDS 抗炎疗法具有直观吸引力，并且皮质类固醇的临床试验众多，但结果一直相互矛盾，该主题仍然存在争议（图 3）。2019 年关于 ARDS 中皮质类固醇的 Cochrane 系统评价得出结论，尽管证据质量较低，但皮质类固醇可能会增加 ARDS 中直至第 28 天的无呼吸机天数；然而，该审查未能得出关于死亡率或其他结果的确切结论。Villar 及其同事报告了一项随机（但不是安慰剂对照或盲法）临床试验的结果，该试验将地塞米松与中重度 ARDS 患者的标准治疗进行了比较；与未经治疗的患者相比，地塞米松组患者的无呼吸机天数增加了 4.8 天，60 天死亡率的绝对风险降低了 15%（21% 对 36%）。然而，该试验存在几个方法学问题，包括缺乏完全掩蔽、入组前大量使用皮质类固醇、缓慢增加和提前终止，以及地塞米松组的再插管率较高。重要的是，皮质类固醇可能对流感肺炎有害，据报道在持续性 ARDS 晚期（诊断后 14 天）使用皮质类固醇会延迟病毒清除，并且在持续性 ARDS 晚期（诊断后 14 天）使用皮质类固醇。在 2019 年的 EVALI 暴发中，据报道皮质类固醇是有益的，尽管 EVALI 的自然病程尚不清楚，并且许多患者在没有皮质类固醇治疗的情况下有所改善。在因 SARS-CoV-2 需要机械通气的急性呼吸衰竭患者（其中大多数可能患有 ARDS）中，RECOVERY 试验报告称地塞米松可提高生存率。这些数据强调了确定 ARDS 特定原因的重要性，因为根本原因可以决定治疗反应。需要进一步研究以确定哪些 ARDS 患者最有可能受益于皮质类固醇，哪些患者可能会受到伤害。
ARDS的争议和新研究
个性化机械通气
选择患者 PEEP 的最佳方法仍然存在争议。根据患者的氧合或影像学焦点调整 PEEP 的随机对照试验并未显示出一致的益处。一种建议是使用驱动压力（即平台压力减去 PEEP）作为优化通气参数的替代目标。在对呼吸机策略的多项随机试验的重新分析中，与潮气量或平台压相比，驱动压力与死亡率的相关性最强，这表明驱动压力最小化可能是有益的。然而，尽管随机试验显示潮气量压力和平台压力限制方法有益，但没有驱动压力的此类证据基础。与传统的 PEEP–FiO2 选择相比，在进行复张操作和逐步 PEEP 降级以选择最佳 PEEP 时保持一致的低驱动压力 (12 cm H2O) 的方法导致死亡率过高。尽管有一项有利的试点研究，但使用食管测压法来估计胸膜压力和个性化 PEEP 以维持跨肺正压并没有降低死亡率或使用呼吸机的时间。
ARDS期间的自主呼吸
ARDS 中另一个有争议的话题是决定何时应该允许患者设置自己的呼吸模式、潮气量和呼吸流量。自主呼吸在 ARDS 中的假定优势—通过让患者控制呼吸大小和频率的呼吸机模式或通过无创通气支持——包括可能改善与背侧肺区域灌注匹配的通气分布，减少对镇静、避免气管插管并发症和预防膈肌萎缩。抵消这些可能的好处是潜在的缺点，包括呼吸困难和焦虑、氧气消耗和二氧化碳生成增加、呼吸机不同步和摆动呼吸，这个术语描述了空气从肺的一个区域到另一个区域的运动，这不是有效的气体交换。此外，有人担心胸内负压会引起跨肺压的大幅波动，这会引发肺水肿，有时也称为患者自伤性肺损伤。
无创通气和 HFNC 已被提议作为替代方案，即使在已确立的 ARDS 中也是如此。一些研究报告称，无创通气治疗失败并随后需要插管的 ARDS 患者预后更差。这些患者中的一些可能在无创通气期间产生负跨肺压，从而导致患者自身造成的肺损伤。同样的推理可能适用于 HFNC。然而，HFNC 在早期应用于急性低氧性呼吸衰竭患者时降低了死亡率，其中许多患者可能患有早期 ARDS。没有大规模试验专门针对 ARDS 的最佳插管时间。
ARDS的异质性
ARDS 根据定义是一种综合征诊断，而不是一个独特的病理实体；因此，ARDS 患者的临床、生理、放射学和生物学表型具有很大的异质性。自 ARDS 的最早共识定义以来，这种异质性已被认为是有效治疗的潜在障碍，但 ARDS 研究人员和临床医生对进一步细分该综合征的有用性和最佳方法缺乏共识。
临床上明显的 ARDS 亚型已被证明在生理和生物学上是不同的。理论上，肺外 ARDS（如非肺脓毒症）应首先影响内皮通透性，导致普遍的弥漫性水肿，而肺 ARDS 应首先影响肺泡上皮。实验数据符合该模型，与间接（即肺外）肺损伤患者相比，直接（即肺内）肺损伤患者的疾病严重程度较低，器官衰竭较少，肺上皮损伤的证据更多，内皮损伤的血浆生物标志物浓度较低。然而，在 ARDS 的最初几天之后，实际上在临床实践中，很难区分肺 ARDS 和肺外 ARDS，并且这些表型应该改变治疗的证据不足。
在另一个临床明显异质性的例子中，LIVE 试验根据对弥漫性肺损伤与局灶性肺损伤的放射学评估与传统的广义方法进行比较，测试了个性化治疗的价值。整体试验显示个性化和标准治疗组之间的结果没有差异；然而，当排除放射学表型错误分类的个性化组中 20% 的患者时，个性化策略似乎是有益的。这些结果突出了 ARDS 试验和管理有针对性的方法的潜在价值和挑战。
研究人员应用无监督的数据驱动分析方法来询问 ARDS 中是否存在未观察到的亚表型。对来自五个 ARDS 患者随机试验队列的临床和蛋白质生物标志物数据的潜在类别分析后，在所有五个队列中确定了两种不同且一致的亚表型。一种亚型，约占 ARDS 患者的 30%，与以较低炎症标志物为特征的亚表型患者相比，其炎症细胞因子的血浆浓度较高，凝血因子蛋白 C 和碳酸氢盐的血浆浓度较低，休克的发生率较高，且临床结果更差。在对已完成临床试验的二次分析中，这两种亚型似乎对 PEEP、液体管理策略和辛伐他汀的反应不同，尽管需要对这些发现进行前瞻性确认。类似地，血浆蛋白生物标志物数据的聚类分析确定了两种不同的 ARDS 亚表型，称为反应性和非炎症。使用基于阵列的分析，反应性亚型的临床结果更差，全血中 29% 的基因表达不同。使用这两种不同方法鉴定的 ARDS 亚型如何相互对应，或如何对应于基于转录组的败血症亚型，仍然未知。在影响临床治疗之前，需要对亚表型鉴定和差异治疗反应进行前瞻性验证。
COVID-19引起的ARDS
到 2021 年 5 月，全球有超过 1.6 亿例确诊的 COVID-19 病例，报告的死亡人数超过 330 万。由于 SARS-CoV-2，这场全球大流行增加了对 ARDS 的兴趣，因为许多临床中心已经不堪重负严重 ARDS 患者。早期报告强调了 COVID-19 相关 ARDS 的独特特征，尽管随后的数据表明它与经典 ARDS 有许多生理方面的共同点，包括异质性。同样，早期报告表明，COVID-19 相关 ARDS 中静脉血栓形成和凝血病的发病率很高，将这些数据与其他 ARDS 病因（其中内皮功能障碍和凝血功能障碍是重要因素）进行比较非常重要。
瑞德西韦是一种新型抗病毒疗法，已显示出对冠状病毒的体外疗效，可以缩短 COVID-19 重症住院患者的临床改善时间，并已获得美国食品和药物管理局的紧急使用授权，可在这种情况下使用；然而，关于其功效的数据相互矛盾，世卫组织建议不要使用。RECOVERY 试验是英国一项大型实用随机开放标签研究，报告称，每天 6 毫克地塞米松持续 10 天与 COVID-19 住院患者的 28 天死亡率较低相关，且在接受机械通气治疗的患者中效果最大。对包括 1700 多名患者在内的 7 项测试不同类固醇方案的随机试验进行的荟萃分析发现，死亡的总比值比为 0.66（95% CI 0.53–0.82，p<0.001），对地塞米松或氢化可的松的影响估计值相似。羟氯喹无效。许多潜在疗法正在紧急探索中，包括抗凝、免疫调节方法（例如，IL-6 受体阻断）、重新利用的药物（例如，阿奇霉素）、恢复期血浆和单克隆抗体。尽管其中一些疗法可能最终证明是有益的，但它们都有可能导致严重的不良事件（例如，出血并发症和免疫抑制）。在等待更多数据的同时，治疗 COVID-19 相关 ARDS 患者的谨慎策略是遵守 ARDS 初始治疗的基本原则（板块 4），包括肺保护性通气，使用地塞米松治疗并根据已发表的临床试验考虑瑞德西韦，同时在可行的情况下尝试让患者参加新疗法的随机对照试验，而不是应用可能同样伤害或有益于患者的未经测试的疗法。
结论
在最初定义后的 50 多年里，ARDS 仍然很常见，临床结果仍然令人清醒。如今，由于 SARS-CoV-2 导致的全球 ARDS 大流行影响了全球数百万人，因此 ARDS 尤为重要。在过去的五年里，在理解这种异质综合征的流行病学和生物学方面取得了重大进展，并在制定支持治疗的循证方法方面取得了实质性进展，前提是低潮气量和平台压力限制通气策略，以及孜孜不倦的探索和治疗 ARDS 的根本原因。 ARDS 未来的关键方向包括确定哪些治疗要素广泛适用于符合该综合征诊断标准的任何患者，以及哪些要素应该针对生理学和生物学的特定方面进行个性化，以识别出对治疗更敏感的亚组。
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