HBM︱商慧芳课题组通过功能影像技术揭示帕金森病的运动进展标记物
撰文︱侯炎冰责编︱王思珍，方以一编辑︱夏 叶帕金森病（Parkinson’s disease， ）是最常见的神经退行性疾病之一[1]。PD患者会出现一系列运动及非运动症状，对其生活质量产生显著的负面影响，并增加社会经济负担。此外，PD的疾病进展与残疾、死亡率增加有关[2]。因此，对PD进展的可靠监测对于制定有效的干预措施至关重要，其预测因子也将有助于早期识别需要重点关注的快速进展的PD患者。然而，PD进展的可靠生物标记物目前尚不明确。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可用于客观测量大脑结构和功能变化，因此有助于识别PD进展的生物标记物。静息态功能MRI（Resting-state functional MRI，rs-fMRI）可在大脑神经元死亡或脑萎缩发生之前揭示神经通路的功能重组，提示其有可能成为早期敏感标记[3]。其中，（Fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF）分析可用于确定神经通路每个脑区的区域自发脑活动强度[4]。一项为期两年的纵向rs-fMRI研究发现，小脑fALFF值与PD评分量表（Unified PD rating scale，UPDRS）第三部分评分及评分变化呈正相关，提示小脑在PD运动进展中可能发挥重要作用[5]；另一项研究结合机器学习和fALFF分析，提出可建立未来时间点UPDRS分数的预测算法，并捕获稳健的统计模式[6]；这些研究发现表明，fALFF值可提供足够的神经生物学变化信息，并在PD的预后预测研究中具有极大的价值。2022年10月17号，四川大学华西医院神经内科的课题组在Human Brain Mapping（HBM）上发表了题为“Motor progression marker for newly-diagnosed drug-naïve patients with Parkinson's disease: A resting-state functional MRI study”的文章，提出了基线静息态功能特征（即fALFF）可预测PD运动进展，并阐述了尾状核可能是导致PD运动进展的核心脑区，这一研究发现将有助于临床实践中PD疾病进展预防策略的制定。通过比较PD组和（healthy control，HC）组之间的全脑fALFF，研究者发现PD组中央前回、中央后回、楔叶、舌回和丘脑的fALFF值显著降低，而额上回和额中回的fALF值显著升高（图1A）。此外，中央前回和中央后回的功能降低与基线时更严重的运动症状（UPDRS Part III评分）相关（图1B）。图1（A） PD组和HC组之间的全脑fALFF比较结果；（B）所有PD患者双侧感觉运动区的fALFF值与基线UPDRS Part III运动评分之间存在显著负相关。（图源：Hou,,2022）研究者进一步通过自动解剖标记图谱[7]将大脑分为116个皮质和皮质下（Regions of interest，ROI），并为每个受试者提取ROI的fALFF值。为获取区分PD和HC的最关键影像特征，本研究进行了（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归分析。LASSO回归是一种回归分析方法，可用于识别变量，估计相应的回归系数，并建立误差最小的模型。该方法可用于解决变量过度拟合和模型在解释变异性时性能过高的问题。研究发现，基于九个脑区的影像特征可构建分类模型，脑区包括额上回、额中回、中央前回、中央后回、颞下回、小脑下叶和壳核（图2A和2B），模型中每个变量的系数如图2C所示。该模型的曲线下面积（Area under the curve，AUC）为0.897（95%CI：0.828-0.967），敏感性和特异性分别为75.0%和92.6%，截断值为0.65（图2D）。使用内部数据集的随机抽样来测试该模型的能力，即随机抽样47次，样本量为28至74，从整个队列中随机抽取测试集，随后在不同的随机样本中评估AUC。如图2E所示，所有AUC在模型AUC周围波动，展示出其具有良好的预测能力。校准曲线展示了良好的概率一致性（图2F），Hosmer-Lemeshow（HL）拟合优度测试显示观察到的事件与预测的事件之间没有显著差异（p=0.886）。图2 通过LASSO回归分析，9个脑区的影像特征可构建分类模型（图源：Hou,,2022）研究者使用与上述相同的方法，发现基于12个脑区的影像特征可构建预测模型，脑区包括额下回、嗅皮质、海马、颞极、枕上回、小脑上下叶、丘脑、尾状核和壳核（图3A和3B），模型中每个变量的系数如图3C所示。同样值得注意的是，右侧枕上回和双侧尾状核的影像特征显示出最高的系数。该模型的AUC为0.916（95%CI：0.834-0.999），敏感性和特异性分别为100.0%和87.0%，截断值为0.50（图3D）。使用内部数据集的随机抽样来测试该模型的能力，即随机抽样24次，样本量为24至47，如图3E所示，校准曲线也展示了良好的概率一致性（图3F），同样HL测试未在观察到的事件和预测的事件之间产生显著偏差（p=0.198）。图3 通过LASSO回归分析，12个脑区的影像特征可构建预测模型（图源：Hou,,2022）比较上述模型的显著影像特征，研究者发现，相对于HC组，PD组在壳核和感觉运动区的fALFF值显著降低，在额叶和颞叶区的fALFF值明显升高（图4A）。此外，与运动进展迅速的PD亚组相比，运动进展缓慢的PD亚组枕上回的fALFF值明显较低，但尾状核、海马和额下回的fALFF值明显增高（图4B）。此外，偏相关分析的结果发现，在PD组中双侧尾状核的fALFF值与UPDRS Part III评分的年度增加分数之间存在显著负相关（右尾状核：r=-0.345；p=0.019；左尾状核；r=-0.34；p=0.0019）（图4C）。图4 模型显著影像特征的事后分析（图源：Hou,,2022）文章结论与讨论，启发与展望总体而言，此研究的主要发现是：（1）基于体素的分析显示，相对于健康对照（HC）组，帕金森病（PD）组多个脑区的自发神经元活动明显受损，其中感觉运动区的异常功能活动与PD患者的基线运动症状密切相关；（2）提出两个由基线脑区比率低频振幅（fALFF）值构成的模型。其一是用于区分PD患者和HC的分类模型，且壳核和中央前回具有最显著的影像特征；其二是用于评估PD患者运动症状未来潜在恶化程度的预测模型，且枕上回和尾状核具有最显著的影像特征；（3）双侧尾状核中较高的自发神经元活动与所有PD患者运动症状的年进展率较低密切相关，这一研究结果提示尾状核可能是初诊PD患者未来运动症状进展的核心预测因子，从而促进对PD运动症状恶化的潜在机制的深入理解。当然，这项研究还存在一些有待解决的问题。研究结果的普遍性可能受到PD患者样本量相对较小的限制，今后有必要对更大的样本进行进一步研究。此外，也包括这些模型的外部验证。总之，本研究提示，基于静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据的fALFF分析在PD的鉴别和运动进展预测中具有重要的潜在价值，研究者将继续努力开发基于影像的预测工具，这不仅将改善临床疾病监测，也将促进临床环境中更合适的治疗策略的开发。原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36250699通讯作者：（左），（中）；第一作者：（右）（照片提供自：商慧芳/龚启勇团队）商慧芳课题组合照（提供自：商慧芳课题组）作者简介（上下滑动阅读）通讯作者：商慧芳，四川大学华西医院神经内科副主任、硕士/博士研究生导师。国际帕金森和运动障碍协会亚太区领导委员会后任分管财务、国际帕金森及相关疾病协会委员会委员、四川省预防医学会神经变性疾病防治分会主任委员、四川省医学会神经病学专委会帕金森病及运动障碍疾病学组组长、四川省学术和技术带头人、四川省卫生健康领军人才和天府万人计划“天府名医”负责6项国家自然科学基金项目、3项省级课题、主持1项国家科技部重点研发计划，主要致力于神经变性疾病（帕金森病、运动神经元病等）、神经遗传性疾病及运动障碍病的遗传学、发病机制、诊断和治疗的研究。担任《Frontiers in Neurology》期刊Movement Disorders区副主编，《Translational Neurodegeneration》、《Parkison and Realted Disorders》、《European Journal of Neurology》等杂志编委，以通讯作者在《Movement Disorders》、《Neurology》、《Molecular Neurodegeneration》等杂志发表SCI论文200余篇。通讯作者：龚启勇，四川大学华西厦门医院院长兼华西医院副院长、硕士/博士研究生导师。医科院“精神影像”创新单元负责人、杰青、长江学者、基金委创新群体带头人、国家重点研发计划首席、Psychoradiology（精神影像学）期刊主编、Am J Psychiatry副主编。长期聚焦精神心理疾病影像研究，提出精神影像理论，以此基础获系列原创成果，建立精神影像体系。以第一完成人获国家自然科学奖二等奖和4项省部级一等奖（含中华医学科技一等奖），并获全国创新争先奖、吴阶平医药创新奖等。以通讯在PNAS、JAMA Psychiatry等发表SCI论文296篇，h指数96，是Clarivate“全球高被引科学家”；主编出版北美放射医师医学继教教材《Psychoradiology》，被同行称为“leader in the field of psychoradiology（精神影像领域引领者）”[引自RSNA 2019]，开创了学科新领域，为推动我国放射影像跻身国际一流做了重要贡献。第一作者：侯炎冰，四川大学华西医院神经病学研究室博士后，主要研究方向为神经退行性疾病的神经影像学研究，参研多项国家自然科学基金、省部级课题，以第一/共同第一作者发表SCI论文20余篇。【1】【2】【3】【4】【5】【6】【7】【8】【9】【10】【1】【1】【2】【3】【1】【2】参考文献（上下滑动阅读）1. 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