在缓解和治愈之间，全球5例最著名艾滋病患者的治疗启示
·“随着基因编辑革命在其他医学领域的发生，我们有望有朝一日通过一次注射来实现治愈HIV。”“这些方法目前仍在实验室培养皿和动物中进行测试，科学家们还不知道它们在人类中是否适用。尽管如此，我认为还是有希望的。”
2023年3月17日，澎湃科技报道了第三位可能被“治愈”的艾滋病（AIDS）患者的治疗细节。追问｜《细胞》介绍全球首例可能被治愈的HIV有色人种女性截至目前，全球仅有1名确定被“治愈”的艾滋病患者，和4名可能被“治愈”的艾滋病患者，他们同时身患癌症，分别被称为“柏林病人”、“伦敦病人”、“纽约病人”、“希望之城病人”和“杜塞尔多夫病人”。
其中，“柏林病人”、“纽约病人”、“希望之城病人”和“杜塞尔多夫病人”其所得癌症为白血病，“伦敦病人”则患有霍奇金淋巴瘤，这两种都属于恶性血液系统疾病。他们都是在治疗自身癌症的过程中，通过造血干细胞移植“顺便”医治了艾滋病。其中，“柏林病人”已于2020年死于白血病，并非死于艾滋病。
造血干细胞移植方法多样。“柏林病人”、“伦敦病人”、“希望之城病人”和“杜塞尔多夫病人”接受了骨髓移植，“纽约病人”则接受了脐带血干细胞移植。相较于骨髓移植，脐带血干细胞移植的“可获得性”更强。骨髓移植前要进行骨髓配型，这意味着供体和受体都必须在其身体组织中携带特定的蛋白质（HLA），HLA不匹配可导致灾难性的免疫反应。而脐带血干细胞不需要完美匹配，而且它们比骨髓更容易获得。
一直在美国从事病毒研究及新药、疫苗研发的王宇歌博士表示，目前认为的感染艾滋病病毒（HIV）“治愈”有两种：根治和功能性治愈（functional cure）。传统的“根治”只发生在一个病人，即“柏林病人”蒂莫西（Timothy Ray Brown）身上。目前学术界认为他被根治的原因是接受了两次CCR5delta32骨髓移植，由于接受了两次清髓化疗，就出现了两次移植物抗宿主反应（GvHD）。
其余的4个病例，据美国科学网站Live Science的文章所述，“似乎也没有艾滋病毒，但现在明确宣布这些患者已经治愈还为时过早。目前，他们被描述为处于长期缓解状态，他们的方案被认为是‘可能的’治愈方法。”
蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）被称为“柏林病人”，是第一个确定被治愈的艾滋病患者。图片来源：Live Science
仅此5例
美国人蒂莫西被公认是世界上第一位被治愈的艾滋病人。这是人类在1981年6月首次发现艾滋病后的第一个奇迹。
1995年，蒂莫西在柏林期间感染了艾滋病，在接受抗逆转录病毒疗法（ART）后，他的艾滋病被成功控制了10年。不幸的是，2006年时他又遭遇另一重打击，他被诊断出患上了致命性的急性髓细胞性白血病（AML），这是血癌的一种。
蒂莫西的医生Gero Hütter专攻方向是白血病，因此对蒂莫西的目标是治疗白血病而非HIV，蒂莫西马上就接受了化疗。2006年底蒂莫西白血病复发，Gero Hütter医生为他做了干细胞移植，彻底清除了体内带有HIV同时又已经癌变的骨髓细胞，并在经历多次实验后成功找到了一个携带CCR5基因突变的骨髓配型。
蒂莫西先后经历过两次干细胞移植手术。2007年在首次接受骨髓移植3个月后，医生在他的血液中已检测不出HIV病毒了。但在2007年底，他又一次感染了肺炎，白血病卷土重来，不得不二度接受移植手术。不过这次，蒂莫西差点失明失语，还失去了走路的能力。但他在接受骨髓移植后就不再服药，3个月后身体中也未检测到艾滋病毒，蒂莫西再次被彻底治愈。
2010年，蒂莫西决定公开自己的名字，并为艾滋病治疗的研究贡献力量。2012年，他成立了蒂莫西·雷·布朗基金会（Timothy Ray Brown Foundation），致力于艾滋病毒治疗和疫苗接种，并参与美国国立卫生研究院（NIH）资助的艾滋病研究。然而，最后导致布朗死亡的还是他的白血病。2020年10月1日，全球首例艾滋病毒治愈者蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）去世，终年54岁。
美国国立卫生研究院艾滋病研究联合主任兼艾滋病研究办公室主任Maureen M. Goodenow博士在NIH官网表示：“我们怀着感激之情向Timothy Ray Brown致敬，感谢他大声疾呼，激发科学合作，并坚定不移地致力于艾滋病毒治疗事宜。虽然他的去世是一个巨大的损失，但他对艾滋病毒治疗研究的影响是持久的，他将长期被人们铭记为推进科学发现的倡导者，这些发现将使艾滋病毒被治愈。”
2010年蒂莫西公开自己名字后的第9年，人们等来了第二个奇迹。
2019年，英国伦敦大学医学院Ravindra K. Gupta教授团队在《自然》（Nature）杂志发表了一项研究，一位被称为“伦敦病人”的HIV感染者，在接受治疗淋巴瘤的造血干细胞移植疗法之后，HIV感染进入持续缓解期，在停止服用抗病毒药物的18个月里也没有发现HIV复发的迹象。
“伦敦病人”Adam Castillejo。图片来源：《纽约时报》
该HIV患者因罹患霍奇金淋巴瘤接受了CCR5delta32骨髓移植后很快变成了供体纯合型，并发生了轻度GvHD（移植物抗宿主病），他在接受骨髓移植后的第16个月停止了抗病毒药，反映其病毒储藏库含量大小的金标准检测方法（VOA法）检测不到该患者有任何完整的病毒储藏库成分。更为重要的是，研究人员表示，该患者的HIV抗体滴度逐渐减少，最终发生了血清转阴，这一现象在“柏林病人”之后属于第二次出现。该患者HIV特异的T细胞应答也逐渐消失。截至目前，这位“伦敦病人”仍然没有复发，是史上第二例可能被治愈的艾滋病患者。
Ravindra K. Gupta称：“我们通过使用与‘柏林病人’类似的方法在第二名患者中实现HIV缓解，这消除了这两个人的艾滋病毒。”
美国约翰·霍普金斯大学健康安全中心高级学者Amesh Adalja表示：“尽管‘柏林病人’和‘伦敦病人’接受了类似的治疗，但‘柏林病人’的治疗更加激烈——除了全身照射（对全身进行辐射暴露）外，他还接受了两次骨髓移植。新的报告表明，医生们不必采取那么激烈的治疗，也能取得成功。”
“虽然骨髓移植不能成为治疗艾滋病的标准方法，但医生们可以利用这些特殊案例中学到的知识来尝试开发新的治疗方法，这些方法可以被更多的人使用。”Amesh Adalja说道。
此后，又陆续出现了三名可能被“治愈”的艾滋病患者。澎湃科技在2023年3月17日报道过了“纽约病人”。她是首位感染艾滋病毒（HIV）后可能被治愈的有色人种女性。该病人在感染艾滋病毒同时患有急性髓系白血病（AML）。在被诊断患上急性髓系白血病时，她已经接受了4年抗逆转录病毒（ART）治疗以控制体内的HIV，并且一直控制得不错，但仍能检测到HIV的存在。2017年，她成为首批接受CCR5Δ32/Δ32突变的脐带血干细胞移植治疗患者。此外，她还接受了来自直系亲属的部分匹配造血干细胞，在移植后37个月，她停止了ART药物治疗，并在彻底停止治疗后的14个月内仍没有检测出感染HIV的迹象。
2022年，美国希望之城（City of Hope）研究团队报告了一名接受骨髓移植的66岁美国男性。他在1988年被诊断出感染了HIV-1病毒，此后，又患上了白血病，在2019年接受了骨髓移植治疗后，停用了抗逆转录病毒药物超过17个月时间，医生没有发现任何HIV-1病毒复制的迹象。他被称为“希望之城病人”。
据华尔街日报报道，他是迄今为止五名患者中年龄最大的一个，也是感染时间最长的一个，“希望之城病人”的医生Jana Dickter说：“这为越来越多的老年艾滋病患者带来了希望。他看到很多朋友、亲人最终死于这种疾病，也经历了一些与感染艾滋病毒有关的耻辱。”他的成功，“打开了潜在的机会，让老年患者也能接受此手术，一次缓解血癌和艾滋病毒。”
2023年2月，德国杜塞尔多夫大学（Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf）医院比约恩·埃里克·奥勒·简森（Björn-Erik Ole Jensen）团队在《自然·医学》（Nature Medicine）杂志公布了第五名可能被治愈的艾滋病患者的详细病例。这名53岁的男性艾滋病患者在2011年1月被诊断患上了急性髓系白血病，2013年，他在德国杜塞尔多夫大学医院接受骨髓移植，在停止抗艾药物4年后他体内未再检测到活跃的艾滋病病毒，这名病人被称为“杜塞尔多夫病人”。
虽然仅此5例，他们会将未来的艾滋病治疗引向何方？
“缓解（remission）”和“治愈（cure）”
在了解艾滋病治疗方法前，先要明白两个概念：“缓解（remission）”和“治愈（cure）”。根据美国最大的医疗健康服务网站WebMD，就HIV的“remission”定义，科学家并没有完全达成一致。但一般而言，remission意味着在停止HIV治疗后，HIV病毒载量仍然保持不可检测状态，即HIV病因未必消失，但人体的免疫系统能够控制它。“cure”则意味着在患者细胞的遗传信息中找不到HIV病毒的存在。
美国疾病控制与预防中心（CDC）官网表示：“艾滋病无法治愈，但我们可以通过艾滋病毒治疗来控制它。”一直在美国从事病毒研究及新药、疫苗研发的王宇歌博士表示，目前认为的HIV治愈有两种：根治和功能性治愈（functional cure）。传统的“根治”只发生在一个病人，即“柏林病人”Timothy Ray Brown身上。但目前学术界认为其被根治的原因是接受了两次CCR5delta32骨髓移植，因此接受了两次清髓化疗，同时出现了两次移植物抗宿主反应（GvHD）。
根据NIH信息，功能性治愈则指“在没有ART的情况下实现持续的病毒缓解（sustained viral remission）。”常规抗逆转录病毒治疗 (ART) 可将体内艾滋病毒控制在一定水平，但需每日、终身服药，依从性因人而异。一旦停药，体内病毒水平会迅速反弹，此外，药物终生使用可能会产生长期副作用，并为耐药病毒的出现创造了可能性。NIH认为，目前的科学表明，治愈HIV的途径首先是在没有ART的情况下实现持续的病毒缓解，这称为持续无ART病毒缓解或功能性治愈。相关研究目标是延长治疗之间的时间，实验结果不是在几周内，而是在几个月甚至几年内测量。
彻底清除HIV，“那是更具挑战性的长期目标。”图片来源：美国国立卫生研究院官方网站
2019年，美国国家卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所（NIAID）专家在《美国医学会杂志》（JAMA）发表文章称，实现HIV感染持续缓解而不进行终身的抗逆转录病毒药物（ART）治疗是HIV研究的重中之重。
至于彻底清除HIV，“那是更具挑战性的长期目标。”NIH官网写道。
“治愈”艾滋病
为了治愈艾滋病，人类进行了长足的努力。2013年，在“柏林病人”出现后，美国加利福尼亚大学医学院教授Jay A. Levy在NIH官网发文分析了两种旨在治愈艾滋病的疗法。第一种是基因工程（造血干细胞疗法），即通过基因操作使感染个体的造血干细胞缺乏CCR5表达，再将基因改造后的细胞重新注入HIV感染者体内。这些细胞将重新建立免疫系统并提供一种防御措施，且这种防御能力无法被HIV感染所破坏。然而该方法存在很多障碍，比如被改变的干细胞的复制能力、分化潜力，以及它难以应用于全球的HIV感染者。不过，Jay A. Levy也表示：“历史已经表明，一旦达成目标，就可以改进并应用于更广泛的群体。攀登珠穆朗玛峰、登陆月球等进步都需要长足的发展，重要的是，科学家的创造力可以克服全球性挑战，达成应用广泛的新成就。”
另一方法是消除免疫系统中的HIV储藏库，即靶向HIV疗法。这个目标是通过激活携带潜伏病毒的细胞来实现的，特别是HIV的主要靶细胞CD4+淋巴细胞。此技术通过使用某些化合物来激活潜伏病毒，使其“苏醒”并在感染的细胞中复制。复制的病毒将通过溶解机制杀死感染的细胞，或宿主免疫系统会识别被感染的细胞并杀死它。当然，此方法也存在缺陷。首先，这种方法假定一旦HIV病毒开始被复制，它就会杀死被感染的细胞。过去的研究表明，HIV可以在CD4+细胞中以不同程度进行复制，并且通常不会杀死这些细胞。其次，还未找到理想的化合物来激活病毒。“我们还需要更好地了解病毒潜伏期并采取适当的方法来实现病毒激活这一目标。”Jay A. Levy表示。
不过，第二种方法在2022年取得了突破。2022年6月，美国国家过敏和传染病研究所的研究团队在《自然》杂志发文称，研究人员通过两种广谱中和单克隆抗体（3BNC117 和 10-1074）的联合使用，在一项1期临床试验中实现了长期有效抑制HIV的效果。抑制效果最长达到了43周，并且没有产生抗药性。而对照组的所有受试者都经历了停止治疗后体内病毒水平的反弹。此外，实验组的受试者均未出现严重不良反应。
但此项研究仍有一些问题亟待解决。比如，单抗联合治疗需提前对感染者体内的HIV进行耐药性筛查，而针对单抗药物的敏感性测试对试验技术本身的要求较高，可能会限制这种疗法的普及应用。其次，研究提及虽有望极大减少用药频率（仅需1年2次），但在目前总计8次给药的疗程中，一旦彻底停药，病毒水平最终仍会反弹。
联合使用两种广谱中和单克隆抗体（3BNC117 和 10-1074）。图片来源：《自然》杂志
而对于第一种造血干细胞移植疗法，美国科学网站live science表示，所有治愈和可能治愈艾滋病的患者都接受了干细胞移植治疗。但除了HIV阳性外，所有患者都患有某种形式的癌症，特别是急性髓性白血病或霍奇金淋巴瘤。这些癌症会影响白细胞，而白细胞是免疫系统的关键组成部分，可以通过干细胞移植来治疗。“仅仅是HIV阳性的患者不应该接受如此危险的手术，除非他们患有另一种需要干细胞移植的疾病。”“纽约病人”的医生、美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的Yvonne Bryson博士说道。
“伦敦病人”的相关研究人员也强调，这种骨髓移植并不能作为所有HIV患者的标准疗法。这种移植是有风险的，“柏林病人”和“伦敦病人”，最初都是通过移植来治疗癌症，而非艾滋病毒。未来的疗法可能旨在进行无需骨髓移植的模仿治疗。
未来我们可以不依赖供体干细胞医治艾滋病吗？据live science报道，一些研究团队正在开发一种基于改良癌症治疗的HIV治疗方法，他们取出患者的一些免疫细胞，删除CCR5受体并使细胞对HIV蛋白具有反应性，然后将其重新注入患者体内。另一个可能的治愈策略则涉及基因疗法，它可以编辑宿主体内细胞的DNA，删除CCR5基因或促使细胞产生阻止CCR5的蛋白质，以此阻止HIV病毒入侵细胞。
美国加州大学旧金山分校的艾滋病专家Steven Deeks博士说：“随着基因编辑革命在其他医学领域的发生，我们有望有朝一日通过一次注射来实现治愈HIV。”“杜塞尔多夫病人”相关研究人员Björn-Erik Ole Jensen博士指出，这些方法目前仍在实验室培养皿和动物中进行测试，因此科学家们还不知道它们在人类中是否适用。
尽管如此，“我认为还是有希望的。”Björn-Erik Ole Jensen表示。