巅峰对决-HER2表达新定义之争
HER2低表达是近期讨论的热点问题，不论是2022版CSCO乳腺癌诊疗指南还是中国抗癌协会乳腺癌诊治指南，都把HER2免疫组化（1+）及免疫组化（2+）且原位杂交阴性作为HER2低表达的定义。HER2低表达概念的提出使目前HER2阴阳性“两分法”变成了阴性、低表达和阳性“三分法”。那是否可以将HER2低表达视为一个独立的亚型呢？目前这个问题还存在争论。在2022年12月份召开的圣安东尼奥乳腺大会（SABCS）上，来自意大利米兰大学的Curigliano教授和美国哈佛大学的Tolaney教授，分别作为正方和反方提出了自己的观点。本期由来自烟台毓璜顶医院病理科的郎志强主任和刘婧医生，综合两位专家的意见及部分既往研究结果，跟大家一起讨论这个话题。HER2低表达概念的提出，将病理医生对HER2检测结果的关注点从阳性进一步拓展到了低表达，进而引起了关于是否可将其视为一个独立亚型的争论。在这里，我们首先要明确，独立亚型是一个的概念，并不特指是病理亚型、临床亚型还是分子亚型，所以这个名词的范围比较宽泛。其次，要作为一个独立的亚型，一般来说，需要至少具备以下几个要素其中之一：第一，要具有独立的临床病理特征，比如有特征性的组织学形态、免疫组化表达、预后或者生物学行为；第二，具有独特的分子特征，可能是某个基因或者某一组基因的异常表达，或者呈现不同于其他分子亚型的一些独特改变；第三，具有有效的特征性的治疗方案，也就是说对某个药物或者某种治疗方案特别敏感有效，并产生了不同的临床预后等。下面，我们从上述三个要素方面介绍两位专家的意见，结合既往研究结果，为该问题的讨论提供依据。一、HER2低表达的临床病理特征正方观点认为，目前已有多项研究显示，HER2低表达具有一些独特的临床病理特征。1.与HER2（0）表达相比，低表达的组织学分级II级更常见，确诊患者的年龄更大，淋巴结转移数量更多，Ki67增殖指数较低。2.与HER2（0）表达相比，低表达人群中激素受体阳性所占比例更高。国外研究显示，激素受体阳性的所占比例大约是64%，而国内研究数据更高达87.4%（如图1）。3.HER2低表达人群中，免疫组化（1+）人群所占比例较高，（国内数据31.7%：11.4%，国外数据40.3%：19.4%）（如图2）。4.HER2低表达具有较强的肿瘤异质性，从空间异质性角度来讲，一项包含96例的组织芯片研究发现，76.5%的免疫组化（1+）和（2+）的病例具有区域异质性。5.HER2低表达与临床预后有一定相关性。《柳叶刀》发表的多中心研究报告显示，与HER2（0）表达相比，HER2低表达患者新辅助治疗后的pCR率较低，但RFS和OS反而更长。另外多篇研究报告也支持HER2低表达人群的预后优于HER2（0）表达。在本次SABCS会议中，也有临床病理特征研究的一些相关报道。其中一篇对比观察了新辅助治疗前后HER2从（0）变为低表达以及HER2一直处于低表达状态，两组的在治疗前后的差别，结果显示，前者与降低的iDFS显著相关。另一项关于HER2低表达浸润性小叶癌以及HER2（0）表达浸润性小叶癌的对比性研究发现，前者具有更低的DFS，同时这一部分患者更有可能接受的是乳腺切除手术，而不是单纯的肿块切除手术。另外还有两项研究评估了HER2低表达评分的一致性。其一，在使用Ventana PATHWAY 4B5免疫组化检测和Ventana INFORM HER2双色原位杂交检测的情况下，历史的HER2低表达评分和中心实验室判断的HER2低表达评分之间的一致性为77%（HER2-18：Aleix Prat, MD, PhD - Destiny-Breast04）；其二，无论使用4B5还是HcT，带有“HER2-低表达”这一新分类的评分方式的整体一致性，都超过了80% ORA*这一标准（HER2-13：Josef Rüschoff, MD），这一结果高于既往的报道。所以正方观点认为，HER2低表达人群确实具有一定的临床病理特征，尤其是与HER2（0）表达相比，更具特征性。此外，HER2低表达的评分一致性目前处于尚可接受水平。                           图1 五项研究显示HER2低表达人群中HR+的占比>80%图2 HER2低表达人群中IHC 1+人群占比较高反方也提出了一些不支持的依据。1.本次SABCS会议的一篇关于HER2低表达和（0）表达转移性病例的对比性研究显示，不管是从人口统计学还是临床病理特征上，两组的多项指标都差别不大，或没有显著的统计学差异。另有几项研究显示在HER2低表达病例中，HER2的表达是随着ER的表达而逐渐增高的，也就是说我们看到的临床病理特征差异，是由ER表达不同而不是HER2低表达状态驱动的，HER2低表达可能是一种继发性改变。2.本次会议上还有一项纳入1136016名患者的研究，根据临床分期把这些患者分成了四期，HER2低表达和（0）表达的曲线非常接近，支持两者的OS只存在非常细微的差异。既往也有多项研究显示，HER2低表达和（0）表达患者的DFS或OS没有显著差异[1]。因此，HER2低表达与预后的相关性是有待进一步明确的。3.关于HER2评分一致性的几项研究显示，尽管最高的一致率可达87.5%，但最低的也仅有57%，所以HER2评分一致性还有待于进一步提高。2022年发表在JAMA Oncology的一篇文献显示，18位有经验的病理医生最后的HER2评分一致性仅为26%，当然这里面存在判定标准过高、未事先告知需区分0和1+的因素。4. HER2低表达状态是不稳定的。一些病例可以从HER2（0）变成低表达，也有一些可以从HER2低表达变成（0）表达。2022年的一项研究观察HER2低表达在新辅助治疗前后、原发灶和复发灶的表达状态变化，结果发现26.4%的样本出现HER2表达不一致，主要集中在HER2低表达病例中。总之，反方根据以上的这些研究结果，认为HER2低表达与（0）表达在临床病理特征方面并没有太大差异，也就是说HER2低表达并不具有独特的临床病理特征，而且HER2低表达本身处于不稳定状态，其判读的一致性也不太高。二、HER2低表达的分子特征发表于2021年的一项研究结果显示HER2低表达与（0）表达相比，TP53突变率更低（p＜0.05）。本次会议上的一项研究结果发现，激素受体阴性/HER2低表达病例与三阴性乳腺癌相比，前者PIK3CA突变率更高。另有一些研究发现，在HER2低表达病例中存在一些上调基因，除此之外，HER2低表达和AR表达上升有关，并和脂肪酸以及类固醇激素代谢的一些相关基因也有关系。而且在新辅助治疗抵抗驱动因子方面HER2低表达和HER2（0）表达也是不同的。所以，正方认为以上基因异常支持HER2低表达可以作为独立的一个分子亚型。反方的依据如下：首先从临床分子分型方面（Luminai A型、Luminai B型、HER2过表达型以及三阴型），各亚型都与HER2低表达几乎没有关系。其次，基因组学研究发现，HER2低表达的生物学行为实际上受激素受体状态驱动。另有研究发现，HER2低表达发生的基因组学方面的异常，要么与激素受体阳性型类似，要么与三阴型乳腺癌类似，它并不具备自己特征性的基因组学改变（如图3）。因此，反方认为以上的研究结果不支持HER2低表达是一种独立的分子亚型。三、HER2低表达治疗相关依据正方认为：HER2低表达人群无法从传统抗HER2治疗中获益，而T-DXd在HER2低表达人群中显示出了明显的获益。DESTINY-Breast03临床试验结果显示，使用T-DXd治疗后，与HER2（0）表达病例相比，HER2低表达病例的ORR和PFS都有一定程度的提升。而DESTINY-Breast06试验则显示T-DXd治疗不仅对HER2低表达病例有效，对HER2（0）表达中的一些超低表达病例也有一定作用。因此，正方指出，新型ADC类药物T-DXd对HER2低表达患者有效，支持将HER2低表达作为一种独立亚型看待。反方有以下几个依据：1.2021年的一项研究支持激素受体阳性的HER2低表达病例比HER2（0）表达pCR率更低，2022年经过了对激素受体表达的校正之后，却发现两者的pCR率并无差别。2.另一项研究对比了停经后女性使用不同化疗方案治疗后DFS的差异，结果发现HER2低表达和HER2（0）表达患者之间并无差别。3.在转移性病例中使用CDK4/6抑制剂获益情况的研究提示，HER2低表达和HER2（0）表达患者的PFS和OS均无差别（如图4）。4.有研究者提出，从机制上来说，HER2低表达病例从治疗中获益，其实并不是通过阻断HER2通路实现的，而是借助HER2标记使细胞毒性药物对肿瘤细胞发生作用，在HER2低表达病例中，HER2只起到了桥梁作用，而并不是真正的驱动基因。反方总结了以上证据认为，HER2低表达和HER2（0）表达患者对多种治疗方案的临床治疗结果其实并无差别，而且从机制上来说，HER2低表达病例只是借助HER2标记从ADC治疗中获益，HER2并不是真正的驱动基因。图3 HER2低表达在基因组学上类似于激素受体阳性型和TNBC图4 HER2低表达和HER2（0）表达患者在转移性病例中使用CDK4/6抑制剂的PFS和OS均无差别在本次SABCS会议中，明确支持HER2低表达是一个独立亚型的研究大都集中在临床病理及药物治疗效果方面，其中也包括国内邵志敏教授的一项研究。明确支持HER2低表达不是独立亚型的研究主要集中在基因组学及机制方面。两方的侧重点不同，许多研究的实验目的和研究内容也不尽相同，对“独立亚型”也无广义和狭义之分，因此目前缺乏足够明确的证据支持某方结论。我们也期待着更多统一标准的研究供我们参考。HER2低表达是否可作为一个独立的亚型？期待大家的深入研究和广泛讨论。1. 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