Science重磅综述 | 全面解析大脑和免疫系统之间的关系
从19世纪初开始，大脑被认为是屏障后面的一个独立器官，因此被认为是“免疫特权”。这一假设得到了实验的支持，实验表明，注入血液循环的染料不会染色大脑。并且有证据表明，与移植到外周组织相比，大脑中组织移植物的存活时间更长。这些结论导致了一种公理化的观点，即大脑不能容忍任何免疫活动。脑驻留免疫细胞小胶质细胞的鉴定经常被用作支持大脑免疫自给自足的额外论据。直到最近，大脑内没有淋巴管的假设仍然是用于支持大脑和免疫系统之间完全分离的观点的最常见理由之一。过去几十年里，我们对大脑和免疫系统之间关系的看法发生了重大变化。当代的研究已经完全改变了对大脑免疫的看法，从将大脑想象为孤立的、外周免疫细胞无法到达的器官，转变为与免疫系统进行密切交流以用于维护、功能和修复的器官。循环免疫细胞位于大脑边界、脉络丛、脑膜和血管周围空间的特殊微环境中，它们以远程方式巡逻和感知大脑。除了血管系统之外，这些微环境与脑膜淋巴系统和颅骨微通道一起提供了大脑和免疫系统之间相互作用的多种途径。。2023年4月7日，以色列魏茨曼研究所Michal Schwartz教授团队在Science 发表重要综述，题为Transforming the understanding of brain immunity，文章描述了科学界关于大脑免疫的认知的变化历程及其对大脑衰老、疾病和基于免疫的治疗方法的影响。研究还讨论了将中枢神经系统免疫监测归因于常驻的小胶质细胞，以及外周免疫参与的复杂脑免疫网络，这种复杂的脑免疫关系在发育、成年、衰老以及各种病理过程中都很重要，重新思考大脑免疫可以揭示各种神经疾病的新治疗靶点。在该综述中，把对大脑免疫的认知分为三个阶段：(A) 从19世纪初开始，大脑被认为是一个隐藏在屏障后面的独立器官，被认为具有“免疫豁免权”。(B) 自20世纪以来，一些研究揭示了免疫系统参与自身免疫性炎症性疾病（例如多发性硬化症）和神经发育障碍，表明在这些情况下中枢神经系统（CNS）的免疫反应会产生负面影响。其他关注于神经炎症性疾病的研究，甚至在健康哺乳动物的中枢神经系统中也观察到了一些适应性免疫细胞。后来，在动物模型中发现了骨髓来源的巨噬细胞和T细胞支持中枢神经系统的保护和修复，从而提出了一种生理上的脑免疫相互作用。这些发现使得人们提出了“保护性自身免疫”的概念，即中枢神经系统中自我识别免疫细胞发挥的有益特性，能够促进修复和健康的大脑可塑性。(C) 鉴定出大脑中存在不同的免疫生态位（niches），先天性和适应性免疫细胞可以从中调节大脑功能和修复。免疫细胞作为中枢神经系统（CNS）的守护者，支持大脑功能和修复，并驻留在其边界的专门免疫生态位中，包括脑膜、脉络膜丛和血管周围空间，以远程方式巡视和感知大脑。现在人们普遍认识到，从胚胎发育到衰老，在生命的所有阶段，中枢神经系统功能都需要大脑免疫通信。支持大脑的免疫细胞包括那些在胚胎发育过程中迁移到中枢神经系统的细胞（主要位于大脑实质）以及那些在整个生命的不同阶段进入大脑的细胞（来自血液循环或可能直接来自颅骨骨髓）。总的来说，越来越清楚的是，中枢神经系统和免疫细胞之间的紧密沟通对于大脑在发育和成年期的正常功能至关重要。事实上，小鼠的免疫系统老化已被证明足以推动包括大脑在内的实体组织的老化，因此，脑免疫串扰的改变可以被认为是脑衰老或神经发育障碍的一个不断升级的因素，并已被证明有助于神经退行性疾病。大脑的解剖边界，包括血脑屏障、脑膜和血-脑脊液（脑脊液）屏障（BCSFB）被认为仅仅是周围和大脑之间的屏障。随着对脑免疫相互作用的新理解，血脑屏障仍然被认为是一个真正的屏障，而其他解剖界面作为不同的宿主免疫细胞的生态位（niches），参与了大脑的监视和防御。各种先天性和适应性免疫细胞分布在中枢神经系统周围的脑膜、含有脑脊液的脑室内的脉络丛和血管周围空间。除此之外，颅骨骨髓还提供了免疫细胞通过颅骨内的微观通道快速进入大脑。脑引流颈部淋巴结（CLNs），一个额外的隔室，作为中枢神经系统和系统免疫之间的免疫界面，通过脑膜淋巴系统从大脑收集淋巴液。与中枢神经系统相连的免疫隔室控制良好的涉及不同免疫生态位（niches）的大脑免疫监测依赖于它们之间的合作。例如，中枢神经系统衍生的抗原很可能通过淋巴引流到达CLN，在那里它们可以引发局部淋巴细胞，这些淋巴细胞反过来通过血液迁移到中枢神经系统边界，包括脑膜和脉络丛。综上所述，中枢神经系统-免疫系统相互作用的新证据极大地改变了我们对大脑生理学的理解。一些发现挑战了关于大脑免疫的经典观点，其中包括大脑依赖于免疫系统完整性；脉络膜丛作为受免疫刺激调节的免疫通道；以及脑膜作为免疫监视、B细胞发育和阴性选择的部位。大脑免疫生态位，连同脑膜淋巴系统和颅骨微通道，提供了大脑和免疫系统之间的多种相互作用途径。脑引流颈淋巴结作为中枢神经系统和免疫系统相互作用的重要补充部位，颅骨中的微通道使骨髓暴露于脑脊液，从而影响骨髓中的细胞成熟和向大脑的迁移。如此复杂的通信网络保证了邻近免疫细胞有效的中枢神经系统（CNS）监测活动。对这一复杂的通信网络的深入理解可能发现用于血液或脑脊液中疾病诊断的新功能标记，这将作为大脑或其边界变化的代替物。这些问题和许多其他问题正在使用目前可用的和最先进的方法来解决，随着多组学和高分辨率成像方法的分子、细胞和空间技术的出现，取得了广泛的进展。认识到中枢神经系统异常相互关联的本质，可以对脑免疫有复杂的理解，为设计创新的治疗方法和药物传递策略提供了广泛的新机会。