民国19年(1930)至民国22年间(1933)江西四次剿共之失利，使国民政府改弦易辙，撤销赣粤闽湘边区剿匪总司令部，另设军事委员会委员长南昌行营，由蒋中正亲自策划第五次剿共事宜，一改以往以军事行动为主的剿共方式，以「三分军事，七分政治」之方针，进行政治、经济、心理、军事等各方面之工作。
民国22年(1933)11月20日闽变爆发，驻福建第十九路军叛变，国民政府自北路军抽调11个师编为「入闽军」平变。次年2月下旬闽变平定后，南昌行营以入闽军为主体，编为东路军(辖16个师、1个旅，总司令蒋鼎文)，协同北路军继续进行剿共任务。
第五次剿共歷经广昌、沙溪、龙昌、建宁、永安、连城、石城、古龙冈、兴国、宁都等重要战役，共军战事失利，民国23年(1934)10月下旬，共军主力自雩都西南地区往西突围，国军接管江西大部分地区，第五次剿共遂告结束。
民国22年(1933)第四次剿共结束后，国民政府于5月21日恢復南昌行营组织(原为陆海空军总司令南昌行营)，直属军事委员会，由军事委员会委员长蒋中正亲自坐镇南昌主持，以作为第五次剿共的总指挥组织，统一指挥剿共军事行动。
其后，南昌行营拟定第五次剿共作战计画，编制赣粤闽湘鄂剿匪军北、西、南等三路总司令部，分由刘峙(旋改为顾祝同)、何键、陈济棠任总司令，并撤销赣粤闽边区剿匪总司令部。民国23年(1934)年初闽变平定后，以入闽军队为主力，新编东路军加入剿共；在剿共结束前，尚有预备队的编制。此构成第五次剿共主要的战斗序列。
在准备进行第五次剿共之时，军事委员会委员长南昌行营根据国共双方态势、情报、地形状况规划作战计画。其中，提出「战略攻势战术守势」之作战方针，以及组训民众之作战原则，採取构筑严密之碉堡封锁缐战术，防止共军流窜，并逐步缩小包围圈，聚歼共军于赣南地区。
南昌行营颁布的有关碉堡作战指导要领包括：以逸待劳，步步为营，稳扎稳打，处处设碉，逐步推进，防止共军各个击破；各守碉部队在其指定范围内，随时游击，击灭窜扰之共军；共军如由碉堡间隙偷窜，进剿部队应一面加强封锁，遮断共军退路，并以有力部队，立即歼灭偷越封锁缐之共军，使共军绝不能潜越封锁缐一步。要之，相较于前四次剿共，碉堡作战为第五次剿共战术运用上的一大特色。
第五次剿共展开前夕，民国22年(1933)10月2日军事委员会委员长蒋中正于南昌行营对各高级将领指示4项战略和11项战术，其中，第一项战略即揭橥採行「严密封锁」，以断绝苏区生活资源与作战物质，进而削弱共军战力。
其后，南昌行营颁布「封锁匪区办法」，在南昌设立食盐火油管理局，在封锁区周边县设立公卖委员会及封锁区管理所，控管物质进出苏区，并所对苏区围以封锁地带，广建堡垒，密佈巡探，断绝通往苏区之一切交通，使经济物质无法进入苏区，并对违反禁令的官兵、百姓严惩，全面进行经济封锁策略。
苏区攻下后，国民政府也制定若干经济措施，如「分期解除封锁办法」、「减免田赋办法」等。希望在战争结束后能盡速恢復经济秩序，争取苏区民众认同，以免共党势力死灰復燃。
第五次剿共初期，南昌行营订定分北、南、西三路军作战计画，并以北路军为围剿主力。6月，南昌行营任命刘峙为北路军总司令，蒋鼎文为北路军前敌总指挥。不久，刘峙辞职，南昌行营改任顾祝同为总司令。北路军下辖第一至三等三路军，分由顾祝同、蒋鼎文、陈诚任总指挥。
北路军于民国23年(1934)10月发动围剿攻击，先后发生资溪桥、硝石、南丰、南城、黎川、吴家岗、云盖山等战役。11月下旬闽变爆发，南昌行营改变战略部署，北路军作战暂停。
民国21年(1932)，防守上海的国民革命军第十九路军奉令调往福建，负责清剿福建省的共军，由蒋光鼐任总指挥兼福建省主席，蔡廷锴任军长。
民国22年(1933)下半年第五次剿共即将展开之际，第十九路军被编入南路军战斗序列，负责闽西一带的剿共任务。然军长蔡廷锴等将领却与福建共军展开和谈，11月20日，以第十九路军前后任重要将领为主体，决议在福州成立所谓的「中华共和国人民革命政府」，22日，政府正式成立，以李济深为主席，并与中共在江西成立所谓的「中华苏维埃共和国临时中央政府」签署协定，停止军事对抗，进行合作，史称闽变，又称福建事变。
闽变爆发后，国民政府抽调北路军辖下11个师军力编成「入闽军」平变，配合海空军作战，採取平变剿匪并行策略，一面从浙南直接攻击福州；一面从闽北、闽西扫荡共党据点，推进福州。
民国23年(1934)年初，中华共和国军队多数投降倒戈国民政府。1月中旬，中华共和国要角先后逃离福州，15日，国民政府军攻入福州，中华共和国成立不到两个月即告瓦解。国民政府亦趁势取得共军在福建的许多据点，为第五次剿共建立有利的形势。
民国23年(1934)1月闽变敉平后，南昌行营调整第五次剿共战斗序列，以入闽军为主幹，编成东路军，由原北路军前总指挥蒋鼎文任东路军总司令，由陈诚任蒋鼎文北路军前总指挥之遗缺。东路军辖第二路军、第五路军及总预备队，任务在配合第五次剿共主力北路军作战。
北、东路军联合作战可分为两个阶段，第一阶段先后发生樟村、邱家隘、平寮、鸡公山、凤翔峰、沙县、将乐、泰宁、明溪、三溪圩、广昌、建宁等规模大小不等之战斗，战场遍及赣南、闽西，其中，民国23年(1934)4月的广昌战役消灭共军5千馀人，被视为第五次剿共最具关键的一场战役。第二阶段北路军、东路军进入中央苏区，先后发生头陂白水、石城、贯桥、驿前、兴国、宁都等战役，民国23年(1934)10月下旬攻下宁都后，赣南共军主力大多已向西突围，第五次剿共结束。
西路军以何键为总司令，下辖第一纵队、第二纵队、第三纵队，分由刘建绪、刘膺古、陈继承总指挥，主要任务有三：其一是围剿活动于鄂赣边境及赣西北地区的叶金波、孔荷宠部共军；其二是围剿活动于湘赣边境之萧克、蔡会文部共军；其三是维护岳阳、长沙后方的安全。待将区域内共军消灭后，即进入赣南，协助北路军作战。
南路军以陈济棠为总司令，下辖第一路军、第二路军、第三路军，分由余汉谋、李扬敬、香翰屏任指挥官。其主要任务为在赣闽边境之上杭、武平、寻邬、信丰、大瘐及赣县间构筑绵密之碉堡群，防共军往南或往西突围，并逐步向北推进，协同北路军攻略赣南中央苏区。
民国23年(1934)8月，西路军区域的围剿工作大致告一段落。惟粤湘两省边境的碉堡构筑尚未完成，加上又处于西、南两路军区域的交界地带，兵力薄弱，便成为共军突围的突破点，使第五次剿共未竟全功。
民国23年(1934)年中，国民政府军在第五次剿共战争中节节胜利，共军仅能困守湖南、江西交界边区，以及江西南部的瑞金、雩都、会昌、兴国，福建西部的宁化、长汀等地。其后，国民政府各路军打算发动总攻击，共军收到情报后，决定突围而出。
7月，位于湖南、江西交界边区的共军第六军团首先突围，抵贵州东部与第二军团会合，组第二方面军；10月，以赣南、闽西为据点的共军第一方面军也突围，展开中共所称的「两万五千里长征」，第五次剿共战争结束。
共军主力撤离赣南、闽西后，当地残馀部队转打游击战术，国民政府的剿共战争也转为「追剿」、「清剿」阶段。因应第五次剿共战争而编制的各路总司令撤销。