肿瘤从起始→侵袭→扩散→生长，肿瘤微环境都发生了什么？
癌症的复杂性表明肿瘤微环境（Tumor Microenvironment：TME）是一个高度结构化的生态系统，被各种非恶性细胞类型包围的癌细胞共同嵌入在一个改变的、血管化的细胞外基质中。作者｜Ting表1：TME的主要细胞和非细胞成分①是由粘附分子介导的，包括整合素、钙粘蛋白、选择素和免疫球蛋白超家族成员，也通过间隙连接和隧道纳米管。著名的TME中接触依赖的细胞间信号通路的例子是抑制免疫监视的PD-L1/PD-1通路。②这些分子通过与它们的受体结合或通过ECM重构对靶细胞发挥直接和间接的作用，也可以改变局部环境，甚至在原发肿瘤部位之外有深远的影响。③通过作为隔离分泌分子的基质和作为细胞粘附和迁移的底物，促进了细胞间的通信。图1.原发性肿瘤进展和转移的微环境调控细胞的器官特异性导致组织驻留免疫细胞和基质细胞在不同肿瘤类型中的不同表型和功能。，癌细胞的内在特征包括改变遗传学、代谢重编程和解除控制的信号传导。图2.原发肿瘤进展及TME内复杂的相互作用，。慢性炎症组织的特征通常是Th2型免疫反应和髓系细胞的积累，其极化到免疫抑制的功能状态，分泌活性氧（ROS）、促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和促血管生成介质，导致组织损伤、上皮细胞突变、内皮功能障碍和血管生成、免疫抑制和基质重塑，这些因素最终导致肿瘤的起始和进展。随着肿瘤生长引起的慢性炎症破坏反应，免疫环境逐步减少细胞毒性CD8+T细胞和NK细胞，增加功能失调CD8+T细胞和调节B细胞，而CD4+T细胞倾向于促炎Th2表型。与此同时，髓系细胞越来越多地被动员到TME，在那里它们的表型适应局部炎症线索。，包括(1)通过癌细胞的增殖、存活和侵袭能力直接调节癌细胞的命运和行为，(2)创建免疫抑制的TME，(3)激活肿瘤血管生成，(4)重塑细胞外基质（ECM）。癌症相关成纤维细胞（CAFs）与免疫细胞一起形成了许多肿瘤的主要成分。CAFs可能来自其他细胞类型的转化，不同起源的CAFs导致了表型和功能的异质性。ECM的力学特性直接影响癌细胞的信号传导和行为，进而影响免疫细胞的招募和激活，并减少药物对肿瘤的获取。CAFs可以通过诱导T细胞排斥等多种机制帮助肿瘤逃避免疫反应，也可以组织依赖性的改变癌细胞信号传导和行为。许多对缺氧相关的分子，如血管内皮生长因子（VEGF），可以促进血管生成转换。通过促血管生成介质，包括VEGF-A、FGF2、PIGF、TNF和BV8，促进肿瘤血管生成和增加血管通透性。。促血管生成介质也可以直接影响免疫细胞。肿瘤血管、细胞外基质和缺氧的生态位的改变也会影响免疫细胞的浸润和功能。CAFs依赖的促血管生成和抗血管生成过程在TME中起作用。细胞间粘附蛋白e-钙粘蛋白的丢失通常伴随着上皮-间充质（EMT）样的过渡状态。癌细胞。TME促进了癌细胞的表型转换，使局部侵袭成为可能（图2）。CAFs和癌细胞通过e-钙粘蛋白/n-钙粘蛋白连接在癌细胞之间的异型粘附在癌细胞中，实现集体侵袭。其他TME细胞也能促进癌细胞的侵袭（图2）。，这取决于一系列因素的组合，包括癌细胞的内部编程、ECM的结构，以及来自TME的信号。包含表达VEGF的TIE2+巨噬细胞、癌细胞和ECs的三部分结构，也被称为，以接触依赖的方式促进内渗（图2）。中性粒细胞、周细胞、CAFs、脂肪细胞和TME的力学特征，包括ECM结构和间质液压力，也通过直接或间接影响癌细胞内渗。在转移扩散发生之前，原发性肿瘤通过旁分泌作用在远处的器官中产生有利于癌细胞的微环境。原发肿瘤通过为未来弥散的癌细胞准备远处的位置，称为。触发一系列导致转移前生态位生成的系统性变化的起始信号包括，最显著的是G-CSF、VEGF-A、PLGF、TGFb、S100蛋白和TNF，以及装载肿瘤货物的EV，可以转移到骨髓细胞和远处器官的驻留细胞。。系统动员的免疫抑制髓系细胞可能触发组织环境特异性程序，以实现器官特异性转移。包括血管通透性增加、ECM重塑、包括成纤维细胞和上皮细胞在内的常驻细胞的改变，骨髓来源的细胞的动员和免疫抑制。对于在通过血液循环中存活下来的一小部分循环肿瘤细胞CTC），它们可以通过各种机制。这些包括CTC聚类，通过诱导NANOG、SOX2和OCT4促进干细胞性；与特异性免疫细胞如中性粒细胞或血小板相关联；逃避包括NK细胞在内的其他类型的细胞毒性免疫细胞的影响。图3.不同组织环境中转移细胞命运的调控。对于外渗本身的过程，肿瘤细胞必须首先阻滞并附着在内皮腔内，同时不断受到来自其周围快速流动的血流的高剪切力（图3）。血小板和中性粒细胞可以通过选择素或GPCRs或产生中性粒细胞细胞外陷阱（NETs）进一步。粘附后，CTC穿过内皮细胞连接，也可能会穿过额外的血管细胞层（如周细胞、平滑肌细胞）和ECM，以进入新的器官实质（图3）。这通常需要细胞粘附分子的主动蛋白质水解和/或降解，包括连接粘附分子、钙粘蛋白等，特别是对于多细胞CTC簇穿过血管系统。，包括血小板、单核细胞和中性粒细胞。也可以进一步促进CTC通过门道外渗。CTC还可以通过非蛋白水解机制外渗，如透析，包括通过机械变形一次挤压内皮细胞连接。部分原因是在该部位发现的大量患者有微转移，特别是乳腺癌和前列腺癌。在DTC定植的早期阶段，。，导致转移生长、骨溶解和骨骼变化，这些是许多晚期骨转移临床表现的基础。骨微环境中的成骨细胞衍生的细胞因子可以通过EZH2依赖的表观遗传调控。这增强了它们向其他器官的进一步扩散。此外，骨微环境可以通过表观遗传学调节DTC中的ER表达，从而使。骨血管周围生态位（PVN）可以通过整合素b1、avb3和VCAM-1等血管粘附分子保护DTC免受化疗，因此，阻断整合素介导的PVN和DTC之间的相互作用，使这些细胞对化疗敏感，并显著提高生存率。通过靶向已鉴定的COL3A1-DDR1-STAT1通路，操纵不同的ECM生态位，可以维持DTC休眠。，它依次激活邻近的细胞间质巨噬细胞通过TLR4信号通路，诱导ECs分泌一氧化氮（NO）和TNF，从而产生一个转移前的PVN生态位。老年皮肤成纤维细胞可以通过可溶性WNT拮抗剂sFRP2驱动黑色素瘤表型转换和传播。这可对老年人群中癌症的治疗靶向具有重要意义。。持续的炎症诱导了NETs的形成。NETs中蛋白酶的释放重塑了肺中的层粘连蛋白，导致休眠的癌细胞以整合素3b1依赖的方式增殖。在胰腺肿瘤发生的早期，肝脏中的肝细胞通过激活IL-6-STAT3信号通路和随后增加血清淀粉样蛋白A（SAA）蛋白的产生来协调炎症反应。这导致了肝脏中纤维化和免疫微环境的改变。另一个肝脏驻留群体，可以通过分泌免疫抑制的CXCL12趋化因子来驱动纤维化损伤，这抑制了NK细胞的关键免疫监视功能，。可以通过诱导DTC中的肌萎缩聚糖受体与转录共激活因子相关蛋白(YAP)的接触来促进DTC休眠。这阻止了YAP运输到细胞核，从而阻止了其促转移功能。。YAP激活也与DTC自身获得周细胞样特征有关，这通过细胞粘附分子L1CAM在大脑和其他转移部位促进其延伸和转移生长。将自身的位置靠近两个谷氨酸能神经元之间的现有突触，形成一个“伪三部”突触，导致神经元释放谷氨酸，使n-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）信号传导和随后的。这些疗法包括耗尽TME中“重新编程”促进癌症的宿主细胞的治疗；修改ECM、基质体和ev的干预措施；基于细胞的疗法和疫苗；以及免疫检查点抑制剂。② 使用可靠的临床前模型提供了一种的技术。但？的策略正在临床前模型中被积极探索，或已经在临床评估中。其他的组合策略利用了，这是第一批TME靶向治疗方法之一，随后被发现具有强大的血管调节作用。④ 展望未来，将充分实现针对TME的关键进展。希望该领域采用一种全面的系统级方法，，包括系统影响和外部环境（图4）。总的来说，通过整合和利用这些关键观点，我们将能够在不久的将来靶向TME，造福于更多的患者。图4.多种细胞内在和全身性因素影响患者和TME参考资料：de Visser, Karin E, and Johanna A Joyce. “The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth.” Cancer cell vol. 41,3 (2023): 374-403. doi:10.1016/j.ccell.2023.02.016----------THE END----------免责声明：本文系转载分享，文章观点、内容、图片及版权归原作者所有，如涉及侵权请联系删除！推荐咨询1、中美IND申报 (M1-M5/方案撰写）2、中美临床项目 (CRO/SMO/招募）3、中美临床生物样本分(PK/PD/ADA/Nab/ICH/细胞因子等)4、中美数据管理与统计分析&药物警戒5、中美临床试验保险事宜PS：（费用和团队能力咨询等-扫右侧二维码）欢迎扫码添加-微信交流群[姓名+公司+部门]相关社群1、临床前&中美IND宝藏交流群2、新药研发&临床高端“宝藏”交流群3、药物研发-BD-CRO资源“宝藏”交流群（CMC、临床前CRO、临床CRO、SMO、临床保险、I期中心、冷链物流、中心影像等）PS：（加入相关社群-扫左侧二维码）声明：媒体合作方面本公众号性质是个人媒体（开放公益）。行业会议、药物培训、学术会议、品牌宣传、招聘信息可以推送，前期更多考虑资源置换，与药物同仁共勉。因公众号是业余时间搭建，可能回复不及时。文章“知识星球-医前沿宝藏俱乐部”，搜索相关内容可以直接获取。每天仅需0.4元；目前已经同步上传同步文件1000+，视频200G+，未来一年新增额外500篇。Ps：加入知识星球，需要开具发票，请提供微信支付订单截图、开票信息及联系方式。发送到：shui@zsxq.com，15个工作日内会开具相应的电子发票。推荐阅读原创 |CD47单抗调研分析报告原创 | 左布比卡因脂质体调研分析报告珍藏 |《制药巨擘的成功密码》珍藏 | 新药发现与开发（PDF）新药 I 至 IV 期临床试验设计之要览收藏 | 临床试验相关书籍/资料盘点 | 中国CAR-T临床试验概况2020年国内干细胞相关新政策汇总盘点 | 2020年国内抗体新药申报汇总盘点 | 2020年临床试验与新药批准情况汇总收藏 |中美欧药典PDF以及各国药典查询方式珍藏 | ICH 指导原则（Q\S\E\M系列）中英文合集珍藏 | CDE《药品技术评价文集》第一辑、二辑、三辑改良型抗肿瘤新药的临床试验设计思路一致性评价受理审查中存在的问题和案例分析最新最全中国重点肿瘤创新药企业在研管线2019年中国主要研究者肿瘤临回放2021