痴呆患者血脑屏障(Blood
血脑屏障(BBB)通过调节大部分分子的运输，将体循环与大脑环境分隔开来，保护大脑的微环境。多种结构和功能单位保证了BBB的完整性。研究BBB的破坏有很多成像方式可以选择。然而，血管认知障碍和阿尔茨海默病中发生的血脑屏障泄漏的细微变化还没有得到很好的研究。动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)是目前应用最广泛的评估脑血脑屏障损伤的无创成像技术。这种技术可以为脑肿瘤、多发性硬化症等具有大渗透性渗漏的疾病提供重要标志，甚至是慢性血管病和痴呆这样的更微小的损坏。BBB的DCE-MRI分析包括无模型参数和基于药代动力学建模的定量参数。本文作者综述了痴呆患者BBB破坏的MRI研究。首先作者讨论了当下技术的发展状况以及探测BBB微小变化的困难所在。然后，作者对MRI活体研究的方法学，系统性地进行了比较。这里面讨论了DCE的采集参数，动脉输入函数的选择，如何做T1 mapping和数据分析方式，从而找到最佳的技术方法。最后，作者比较了不同的研究和不同的大脑区域的BBB通透性值。并得出结论，跨设备跨平台，可靠地测量低水平BBB渗透率仍然是一个困难的问题，对数据采集和定量分析的方法制定统一标准的流程是必要的。本文发表在Neuropharmacology杂志。
【1.简介】
过去十年越来越多的神经性疾病的研究都聚焦在了血脑屏障，而如今磁共振测量通透性的方法也具有可行性。而磁共振硬件和计算机算力的提升确实为这个领域开辟了很多可能性。这个研究领域的焦点已经从比较显著的通透性渗漏疾病，例如脑肿瘤和多发性硬化症，转移到慢性血管病和痴呆中更轻微的BBB破坏。但是由于轻微的血管损伤只会导致低水平的渗漏，所以目前来说运用MRI测量通透性的研究很大一部分还是聚焦于肿瘤和多发性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)。能够检测到较低水平的渗漏，将有助于对血管性认知障碍和痴呆(vascular cognitive impairment and dementia, VCID)和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)患者进行研究。这篇综述将集中于最近发表的用MRI检测低水平通透性水平的研究，包括研究老年人慢性疾病中发生的微小变化所带来的方法学上的困难，同时值得注意的是，这些变化与正常衰老导致的血管变化相互混杂。
【2.背景】
2.1泄漏物穿过血脑屏障
正是由于这种屏障的存在，血管与脑组织间的分子运动也受到了限制。血液与脑组织之间的一系列界面被称为神经血管单元(neuro- vascular unit, NVU)，以此强调了具有不同屏障特性的多种细胞类型参与了其中。第一个血脑界面是具有紧密连接蛋白(tight junction proteins, TJPs)的内皮细胞，下一层是由细胞外基质蛋白组成的基板/基膜，围绕着基板的是星形细胞足突与嵌入的周细胞。由于NVU有很高的电阻，除了高脂溶性物质外，带电离子很难通过血脑屏障。所以实际上，整个NVU确实有很低水平量的泄露。但是这个介于血管和脑组织的界面，相对于非脂质的分子，其实就相当于一个限制的“屏障”，所以在正常状态下，通透性是很低的。除了TJPs，还有一些载体分子可以建立传入脑组织的运输通路，同时也有一些酶可以降解这些载体分子，从而阻止血液中的物质进入大脑。对于肿瘤卒中这些会导致BBB有较大漏洞的疾病，渗漏到脑组织和脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)的大分子可以通过注入造影剂(contrast agents, CA)的CT或MRI进行观测。然而，老年痴呆患者的病理改变涉及的变化不那么剧烈，在NVU中只会产生比较轻微的渗漏。在临床常规中，这些变化通过MRI可以更好地捕捉到。
2.2小血管病中对低渗透的测量面临的挑战
非脂溶性分子的渗透性在所有脑血管中都很低。但是像白蛋白这样的大分子，进入CSF会更缓慢。如果CSF白蛋白浓度升高，说明BBB打开，从而CSF白蛋白与血室的比值成为BBB打开的一个生物标志物。因为穿透正常BBB的运输是相对慢的，所以需要相对长的时间才能探测到较低水平的渗漏。所以相对于临床打药探测高水平的渗漏来说，需要更长的时间反复测量才能得到结果。现在已有的综述文献中在讨论探测小血管病中细微的BBB通透性有部分重叠。且这些文献存在一些交叉引用，大约都是对2014年6月前的工作进行总结。本文作者希望填补近几年的空缺，同时对目前可行的方法，包括数据采集，通透性定量，以及在痴呆和脑小血管病的应用，等等进行一个比较。这也使得不同的研究者能够用不同的方法对转移常数进行一个校正。
2.3比较测量BBB的方法
之前有研究对痴呆患者的BBB进行过尸检调查，发现了明显的血脑屏障受损。但是这些研究的最大缺点在于研究的都是疾病的晚期。在动物实验上，由于解剖的方便，实验人员最初使用染料，例如Evans蓝，注入到血液之中，测量大脑吸收了多少。通过放射性标记的同位素，无论是快速进入大脑还是缓慢进入大脑的分子，都提供了更精确的测量方法。相对于用碳14标记的化合物，用3H标记的水可以更快速的通过BBB，从而更具有参考价值。例如用碳14标记的糖，这样一种缓慢摄取的化合物，可先静脉注射，然后在20分钟后采集血液与脑组织的样本。在不考虑反向运输的情况下，可以用单腔室的传输方程来计算和传输有关的参数。
据报道，在BBB损伤的被试中，白蛋白的比率很高。在一些活体的研究中，确实也有文献利用白蛋白的比率来反应痴呆中的BBB的损伤。虽然这些CSF的研究确实在痴呆患者中观察到了更高的白蛋白比例，但是缺少关于渗漏的局部，或者说位置信息。CT和PET影像可以为人体研究BBB渗透率提供可靠的方法支撑。CT需要碘化造影剂和相对较高的X射线剂量。另一方面，PET的研究需要放射性示踪剂来检测异常，一般用的是18F-FDG。但是很少有研究使用PET来评估BBB，因为需要制造半衰期短的同位素，而且PET成像从设备和临床来说较为复杂，这使得MRI成为研究中最有用的方法。
【3.渗透率测量的历史背景】
作者结合了最近MRI测量渗透率的综述，总结了一些常用概念和专业术语。MRI测量渗透率依赖的是顺磁性的造影剂，从血管内渗透到间质液，而引起的信号改变，当然这个显然与BBB的破坏程度有关。顺磁性物质的存在会改变水的弛豫时间，改变采集图像信号强度。所以基于这种原理，磁共振发展出了两大类灌注成像方法：
a)一个是动态磁化率增强的DSC-MRI，一般常用于头部，又称之为神经灌注，主要依赖的T2*W的信号改变；
b)另一种是动态对比增强的DCE-MRI，应该来说，对于临床的医生，这个模态用的会更多，除了头以外，也广泛用于肝腹部成像，也就是俗称T1增强。
一般造影剂都是钆造影剂，像常见的Gd-DTPA。由于这种打药的方式会导致肾源性的系统纤维化，所以只适用于肾功能正常的患者。最近一些研究也发现，即使是正常的肾功能患者，依然会有造影剂的残余，这让学界对这个问题更加警惕。当组织渗入Gd造影剂分子的时候，随着造影剂浓度的提升，组织的弛豫速率R1，R2*也会线性增加，即弛豫时间T1，T2*会减少。同时值得注意的是，T2*的降低，即自旋失相位也与场不均匀性有关，这也是BOLD-fMRI的成像原理。当BBB破坏不明显，或者说渗漏不明显的时候，T2*的效应会更加明显，即DSC-MRI会比DCE更加敏感。如果BBB破坏，造影剂泄漏到了血管外部空间，组织与血管的之间的磁环率差异会缩小，R2*随着造影剂浓度变化的不再显著，那么这也带来了T2*随着造影剂浓度变化解释的复杂性，不利于定量。在目前的临床应用中，DSC主要还是用来定量CBF和CBV，即血流和血容，而DCE则用来进行造影剂渗漏的测量方法。
在本文中，作者主要针对的是DCE的方法对低水平的渗透率的测量。主要的步骤，如图1所示：
在数据采集阶段，我们需要选择造影剂的种类和剂量，以及什么磁共振序列进行T1-Mapping。T1和造影剂浓度通过数据进行计算。接下来我们要选择合适的药代动力学模型。Patlak模型是其中一个。最终计算出这些参数，例如Ktrans。
在造影剂注射之前，我们要想清楚，对于基线的T1数值到底要测量几次。当然如何计算T1与不同的平台，不同的序列都有关系。之前一些研究中，我们计算造影剂浓度，都假设对于Gd-DTPA这样的造影剂，R1的改变随着浓度呈现一个线性趋势，其斜率为，r1=3.7±0.2 mM-1s-1。计算渗透率的话，是依赖于药代动力学描述造影剂泄漏这个过程的一些参数。这个模型以及一些标识符号，最开始在96年的时候由Tofts et al.进行过一个统一。经过拓展的Tofts模型如下：
这里Cp(t)反应的就是血浆中的造影剂浓度，体积占比分数为vp，Ct(t)就是我们要考虑的体素中造影剂浓度。体素中的血管外胞外空间(EES)的体积占比为ve，其余的部分就是细胞内，如图2中的黄色区域。
图2：黄色区域是细胞，EES是蓝色，可以理解为间质液，血管内是红色。
需要估计的参数有转移常数Ktrans，回流的速率常数kep，以及EES的体积占比分数ve。
从EES回流到血浆的速率常数kep=Ktrans/ve，而Ktrans是穿透BBB的转移常数，且与通透率成正比。这篇文献里，我们简单的认为Ktrans就是我们关注的通透率。Cp(t)也被称作动脉输入函数(arterial input function, AIF)，通常会在颈动脉或者矢状窦进行测量。通过红细胞压积Hct这个参数，我们可以将血管的每个体素的平均造影剂浓度Cb(t)与Cp(t)建立如下关系：
对于经过拓展的Tofts模型，做一下简化，我们可以得到如下的一些简化模型。如果我们让vp=0，我们就可以得到Tofts模型；如果设置kep=0，那么就是我们熟知的Patlak模型，
可以看出，Patlak模型假设造影剂在EES中是没有回流的，也忽略了体素与体素之间的交换。最终，如果我们假设渗透率为0，那么就有如下关系，
在这个前提下，体素中的造影剂浓度与血管内的造影剂浓度成正比。所以可以看出，通透性的测量是依赖于体素内造影剂浓度的积累的，当然这些都是由于BBB的渗漏导致的。换句话说，只要我们能够测量vpCp(t)，这些体积分数ve和vp就没啥用了，可以通过体积比来定义这两部分体积，Ktrans和kep的单位是min-1，一般在文献里Ktrans的单位是ml/100g/min，和CBF的单位是一样的。当然这些取决于造影剂浓度的定义。如果我们假设组织密度大约是1g/ml，那么1ml/100g/min大约就等于0.01 min-1。轻微的或较低的渗透率(Ktrans)就应该是在10-4到10-3min-1之间，在肿瘤里一般是10-2min-1。
当然对于不同脑区基线的弛豫速率R10(=1/T10)和R20(=1/T20)的测量肯定会影响造影剂浓度的定量，而且测量的方法也有很多。这些都会导致Ktrans计算的偏差，甚至会导致负值。另一方面由于采集的时候回波时间设置的较短，模型里没有纳入R20的影响，且R20在不同脑区的变化对于Ktrans的精确定量并不会有很显著的影响。
本文中，作者主要比较了图1不同研究中，测量渗透率每个步骤的差异。最近有研究提出了基于BBB水交换来测量的方法，这个方法的好处在于不用额外的造影剂。而且水分子相对于一些造影剂分子来说更小，更易于探测BBB的一些轻微渗漏。在动脉自旋标记序列(ASL)中结合弥散磁共振(DWI)技术，可以有效的分成具有快速扩散特点的血管腔室，和慢速扩散的血管外腔室，这样就可以计算水交换律。这个方法是正在研究阶段，还没有见过此类方法在痴呆和小血管疾病的应用。不过这个方法在大鼠上已经做过验证，目前在睡眠呼吸暂停综合征的研究中有所应用。
【4.材料与方法】
4.1文献的搜索资料查找
我们主要聚焦于轻微BBB渗漏的影像学文章，且特别是使用了DCE的方法。作者主要通过PubMed和Web of Science两个渠道来搜索文献。因为是轻微的BBB渗漏，所以我们关注小血管病，各种类型的痴呆和血管认知障碍。我们用如下的索引进行搜索，“(blood-brain barrier OR BBB) AND (dementia OR mild stroke OR vascular cognitive impairment OR alzheimer OR binswanger OR small vessel disease OR AD OR BD OR mild cognitive impairment) AND (MRI OR magnetic resonance imaging).这个关键词搜索方法，读者可以参考。
4.2纳入和剔除的标准
这些文章我们只关注使用了DCE的研究。且只纳入了活体中对轻微BBB渗漏测量的研究。作者如何筛选文章的步骤如图3所示。
4.3数据获取与分析
我们主要选取了几个特定研究中的数据：
(a)健康对照与不同病理条件下的轻微BBB通透率测量的对比研究；
(b)试图定义最优的BBB通透性测量的方法学研究；
(c)对与作者关注问题相关的综述。每项研究的数据都是独立的。
研究目的，病人类别，数据采集方式，造影剂的剂量与选择，后处理模型，定量参数的测量，主要发现与最终结论都制成表格以便于比较分析。像寻找最优方法学的研究，他们讨论了基于DCE-MRI研究的后处理模型选择，序列的选择，T1 mapping的测量方式到如何转化为造影剂浓度曲线，仪器本身带来的数据漂移，噪音的干扰，时间与空间分辨率，以及动脉输入函数的选择和数据分析的模式，是ROI的分析，还是体素级的分析。作者从这些文章中摘录了他们给予的建议。
而做活体的研究中，比较了提供通透性测量的定量方法。当然他们也对这些方法进行了分析，从方法的层面，给予了我们未来进行此类研究的最佳选择。
【5．文献综述结果】
5.1综述文章的分类
如前文所述，本综述作者主要把他综述的33篇文献分成了3类，一个是不同病理条件下BBB通透性的测量，一个是方法学的优化，最后一类是其余人写的相关话题的综述。
5.2在小血管病中的轻微BBB渗透的测量
17个活体研究属于这个部分，也即是本文作者关注的第一部分文章。如果想追溯这些研究，可以查看本综述的原文。有4项研究是利用DCE-MRI进行小血管病BBB通透性的测量，两项研究是与痴呆有关，3个工作是与AD有关。还有3个是皮质下动脉硬化性脑病，两个研究与血管认知障碍有关，一个是轻度认知障碍。其中有两篇，一篇是年龄，一篇是糖尿病的研究也纳入了综述，因为这两个工作都测量了低水平的BBB渗透率。表1中作者将这17项工作进行了详细的总结。
表1：利用DCE-MRI进行轻微的BBB通透率的测量。
SVD，小血管病；AD，阿尔茨海默病；BD，皮质下动脉硬化性脑病；VCI，血管认知障碍；MCI，轻度认知障碍；MS，多发性硬化症；C，对照；P，病人；FS，场强；PS，磁共振序列；ST，扫描时间；CA，造影剂；GE，梯度回波；SE，自旋回波；WMLs，白质损伤；HC，海马；FSPGR，快速破坏梯度回波；TAPIR，一种T1-mapping的序列；SER，信号增强比率；Slopesec，信号增强曲线的斜率；DSRGRE，也是梯度回波类序列，用的不多。
上标a，表示造影剂剂量单位为mL。
上标b，表示造影剂剂量单位为Ml/10 lb。
这些研究中，只有两个研究的被试个数较多，达到了100例。这些研究大部分年龄区间，都是60到70岁，基本用的是1.5T或3T的仪器，且基本利用的都是扰相梯度回波采集方式，每一个周期内横向磁化矢量都会通过破坏梯度去相位，从而可以达到稳态，这就是典型的FLASH或者Turbo-FLASH序列，GE上一般叫SPGR。如果是T1-mapping，一般序列的选择都是反转恢复式序列，即IR序列。不同的序列当然扫描参数会有所不同，时间分辨率从30s到5分钟都有，总扫描时间在20-25分钟，这样才能观察到较低水平的渗漏。而造影剂的剂量，一般都是0.025 mmol/kg到0.2 mmol/kg。表2总结了不同研究组对正常人的BBB通透性的测量，表3则是不同研究，不同病理条件下的病人所测的值。其中主要有4个研究是关注小血管病的，且他们的小血管病类型有些许的不同，这些都总结在了表3之中。健康对照的白质，中Backes的组中，3个研究中的两个研究，测量的Ktrans是0.07×10-3min-1，第三个研究测量得到的Ktrans是0.97×10-3min-1，几乎高了十倍。中Rosenberg的组中，也是出现了这样的差异。Zlokovic的组中，Ktrans值测量为2.2×10-3min-1。这表明，即使中同一中心，同一台仪器，通透性的测量依然还是有一个较大的变化。作者在之后的讨论部分，会给出这样结果的一些原因。病人中白质里的数据，也呈现了相似的趋势。Backes的组得到的病人白质Ktrans的数值是最低的，另外两个组有相似的，但更高一点的数值。之后作者会解释这些原因。
表2：健康人Ktrans值在不同研究中的变化。
CGM，大脑皮层灰质；DGM，深部灰质
表3：病人Ktrans值在不同研究中的变化。
cSVD，脑小血管病；WMH，白质高信号；NAWM，正常表现脑白质；SIVD，皮质下缺血性血管性疾病；MI/LAC，多发和腔隙性梗死。
上标a，表示丘脑区域。
5.3 DCE-MRI数据分析方法
无模型参数和药代动力学模型两类方法，都在此综述中有涉及。在无模型参数的方法中，信号增强曲线和T1的变化得到的半定量参数被用来评估BBB的功能损伤。这些研究中，一些参数，比如信号吸收曲线的斜率，信号增强比率，T1变化率在感兴趣的ROI中进行评估。然后会利用统计学，进行对照和病人的比较。这种差异是明显的，除了2000年的一个工作。这种无模型参数的方法的好处在于不需要动脉输入函数，也不需要计算曲线下面积（注意，这两个指标在DSC里面计算CBV尤其重要，动脉输入函数的选择的好坏，直接决定了灌注参数定量的准确性）。这个方法的缺点在于，这些参数与我们的一些生理指标没有什么相关性，对于我们采集方式的变化及其敏感。
基于药代动力学模型的方法一般是Patlak模型，从而推导出生理参数。用Ktrans来表示BBB渗漏的快慢已经很广泛的用于通透性的测量。当然也有一些研究专门研究了一下vp，即血液血浆的体积分数。当然定义动脉输入函数，以及如何做T1 mapping方法有很多。变翻转角，改变延迟时间，和利用Look-locker(一种利用于肝腹部采集的门控方式)方法等等都是用来做T1 mapping的常用手段（心脏、肝脏里常用的MOLLI序列，就是非常典型的T1 mapping序列）。每个人的动脉输入函数可以通过上矢状窦或劲动脉进行测定。这种利用模型的方法好处在于计算得到的Ktrans与BBB的完整性直接相关，且在对照和病人上有显著差异。
5.4寻找更优化的DCE-MRI方法来检测轻微的BBB通透性
有5项研究报告了最佳的DCE-MRI方法来评估细微的BBB通透性。当然汇报卒中和肿瘤的BBB文献很多，也是因为易于测量。而对于细微的通透性改变，则需要更高的精度。而且在神经炎症性疾病的早期，通透性较低的时候，如果能更早发现，就便于治疗。很多研究都对这个问题，从活体到数值模拟都做了很多测试，研究的细节，方法上的一些建议，全部总结在了表4之中。
表4：不同研究确定的最优DCE-MRI方法。
TR，时间分辨率；SR，空间分辨率；SPGR，普通的扰相梯度回波；DSRGE，其实就是加了饱和脉冲的改进的一种梯度回波序列。
选择合适的药代动力学模型，采集时间，以及动态扫描的时间分辨率，数据分析时纳入仪器扫描中本身存在的漂移等问题。2016年的两项研究，分别利用Ktrans的对比噪声比(CNR)和赤池信息准则(AIC)，去讨论模型是否可行以及合理性。在模拟研究中，他们用不同级别的噪声干扰，去评估方法的鲁棒性。另外3项研究中，Patlak模型认为是最好的研究细微BBB通透性测量的药代动力学模型。采集时间和正常基线的采集时间分别控制在10-30分钟和1-4分钟。时间分辨率推荐为1.25s到一分钟这个区间。最近的一项研究提高了Ktrans和vp等参数的估计精度，利用的是一种迭代模型来分析第一次通过曲线(first pass，如果对于头部还有肾循环来的second pass)和整个数据。虽然还没有运用到脑小血管病之中，但是这个方法估计出的数值确实落在了合理的区间。
【6.讨论】
6.1采集与分析方法
本文的目的就是寻找DCE对细微BBB渗透率改变的最优方法。这里面除了一些参数，从实验的角度入手，也可以从模型切入，一般来说，Patlak模型就是一个最好的选择，特别是这种轻微的功能损伤。在2014年的一项工作中，如果忽略反向的扩散效应，Patlak模型提出了一个低渗漏速率的阈值0.3ml/100g/min。另外，采样速率的提高和采样时间的延长也可以提高精度和准确率。利用K-CNR这个评价指标，Barnes和他的同事们评估了各种模型的准确性。Patlak模型由于引入的参数较少，只有两个参数需要定义，相对于其他的复杂模型，这种简化能够提供更好的精度（这个问题其实在磁共振后处理，非常常见，模型的复杂其实都不太能够真实刻画生理过程，但是复杂的模型引入了过多的参数，一定鲁棒性不高，还不如一些简化模型）。Heye和他的同事利用AIC这个指标说明的也是这个道理。Patlak模型自由参数更少，对于一些Ktrans较低的区域，如果模型复杂，就会有过拟合的问题，所以对于这些轻微的BBB渗漏情况，不要用复杂的模型。一般来说，DCE-MRI测量低水平BBB通透性的采集时间不要超过30min。扫描时间的延长可以提高Ktrans的精度，主要是因为更多次的测量，会降低噪声的影响，提供更多的时间让造影剂外渗到血管外部空间。由于需要更长的扫描时间，一开始注入的造影剂剂量也会相应增多，也就是说，基线时间扫描增长到30s可以带来K-CNR有30%的提升。由于打造影剂前的基线信号对于造影剂浓度曲线的计算十分重要，所以基线信号要谨慎测量。因此基线信号扫描点的增多，也会提高灵敏度。
双时间分辨率数据采集在渗透率测量中很有前景。在肿瘤研究中，需要高时间分辨率来捕捉造影剂的动力学信息，这样也让CBF的测量更具有可行性。但是一般这样的话，空间分辨率就会很低。但是在轻微渗透率测量的场景下，往往是低时间分辨率，来满足更好的空间分辨率和覆盖的范围，这样可以测量所有大脑结构位置的渗透率。Barnes和他的同事们认为一分钟可能是最优的扫描间隔，这样也可以有更高的K-CNR。Heye在2016年的工作，一次造影剂注射就能够定量CBF，CBV，还有白质的Ktrans和vp是DCE技术的一大进步。
仪器的信号漂移影响对于较大的Ktrans值几乎可以忽略，但是低渗透率则会导致Ktrans值的升高。这个效应与组织的类型有关，特别是在CSF。所以这样导致没法用水模进行漂移校正，且Patlak模型对低造影剂浓度敏感，所以漂移效应在Patlak模型里的影响特别显著，这样也影响了跨平台的研究比较。
使用药代动力学模型，提高BBB通透性测量的准确性有两个主要因素，一个是基于T1W的信号强度曲线去估计造影剂浓度曲线，另一个是如何确定动脉输入函数（这些其实都是灌注后处理里面，最核心的东西，现在很多比较高级的机器学习算法也参与到了其中）。最普遍的计算T1-mapping的方法就是改变翻转角，或改变不同饱和脉冲的延迟时间。这些方法可以用来计算基线的T1值，这个是我们计算造影剂浓度曲线必要的。在SPGR方法，即扰相梯度回波中，翻转角的误差会导致我们T1数值的变化。一些替代方法，比如基于Look-Locker采集和DESPOT1-HIFI则能够克服这个问题。其实在肝腹部扫描里，还是Look-Locker的门控方式更为普遍，很多场家早已经产品化了。另外就是动脉输入函数了，从上矢状窦提取的血管输入功能不受容积效应和流入伪影的影响，很容易识别。
通透率的测量可以是基于ROI，也可以逐体素分析。低渗透率的测量是非常困难的，很多体素算出来甚至是负值。在一些研究中，研究人员提出利用镜像的办法，用通透率直方图负的部分去补偿正的部分。这个步骤在统计相关性上还不是很明确，但是负值确实需要处理。作者他们提出了另一个方法，就是用AIC这个指标，来辅助他们选择合适的模型，比如考虑没有通透率为零的简化模型。如果数据是有噪声的，那么这个模型基于AIC准则可以更好地解释数据。另一步是作者只保留超过了阈值0.003min-1的通透率数值。阈值的选择是基于被试的特征曲线ROC分析，从而更好地将对照与病人分开。这样更低的渗透率也就没有保留，但是这样确实能够印证更高的通透率，表示BBB存在破裂。当然阈值的选择肯定是依赖于扫描和疾病的，不同的研究，还是得尝试不同的阈值。其中有一个基于MATLAB的软件，提供了不同的药代动力学模型，然后这个软件，更注重利用SPGR的方法来做T1-mapping。
而实际上，白质的通透率测量相对于灰质有这么几个好处，主要是由于白质量比较多，且大脑皮层与CSF空间接近，使得皮层的造影剂相关的信号很有可能被掩盖。在这篇综述中，作者展示了几个在白质高信号WMH区域和NAWM区域通透性增加的例子。最后，通透性的测量往往随着时间是有所波动的，就像复发和缓解的多发性硬化症。虽然这些差异有助于帮我们对患者进行分类，但是时间的这种波动会对我们的定量，以及最终落实为一个临床标准，有一定的干扰。
6.2血管认知障碍
很多研究人员都利用Patlak模型去分析一些慢性血管疾病的低渗漏现象。白质通透性的测量因为白质束中有大量相邻的组织而变得容易。在NAWM中低水平的渗漏可能是由于紧密连接和内皮细胞的微量运输。此外，目前没有关于MRI的BBB测量随时间变化的稳定性研究。表2和表3可以看出，不同中心，不同时间，还是存在偏差的。至于偏差的原因，前文已经重复过多次。而通透性的阈值来区分对照和病人是完全可行的。这个在一个中心，或者一个平台做研究还可以，但是跨平台，跨中心就非常难做，很难比较。这个也是灌注后处理MRI常常遇到的问题。
表5总结了各个研究的病人与对照间的有效尺寸，公式如表格所示。
表5：不同工作中，有效尺寸通过如下公式计算，需要比较对照与病人的Ktrans值。
有效尺寸一般在0.07到1.8之间。而Taheri et al.他们的有效尺寸更高，很有可能是他们选取阈值的方法，非常强调病人与对照的区分。在组内进行观察，van de Haar et al.的几篇文献有很大的方差，也许是因为样本容量，特别是病人组的差异导致的。
对于血管认知障碍的病人，造影剂向白质的渗漏已经有很多工作得到证实。慢性血管疾病中血脑屏障的破坏与缺氧诱导的炎症有关。一种可能的情况是长期血压升高引起血管的慢性变化。这导致血管腔狭窄，限制脑血流量，并产生缺氧。这种缺氧很可能是间歇性的，如睡眠呼吸暂停，而不是长期的，如脑梗死。这得到了动物研究的支持，在动物研究中，高血压大鼠的氧水平是直接用电子顺磁共振(EPR)测量的，在人类研究中，血管性痴呆患者的大脑中发现了缺氧诱导因子。当然可能还会有其他因素的参与。最近的一项研究表明，通过弥散张量成像测量到，动脉硬化会增加大脑小动脉的游离水。
当白质异常，其通透性会发生改变，在胶质增生的白质区，如WMH（白质高信号），通透性非常低。但是，在WMH边缘，即半暗带区域，有渗漏的增加，这也许预示着这是疾病恶化的一个值得关注的点。更重要的是，通透性的改变在NAWM也发现了。这说明即使是NAWM也有着潜在的疾病的进程的恶化。这个在DWI的一些研究中也相互佐证。
通透性在血管认知障碍病人的深部白质有所增加。但是利用质子核磁共振谱学，有研究人员认为WMH区域或许是有正常的完整性。但是那些FLAIR上缺少的高信号也许表示的是DTI上结构完整性的异常，这也被称之为异常的NAWM，这是一个很矛盾的名字。在作者早期的一项研究中，他们发现白质高信号内的通透性显著降低，同时大部分半暗带区域的通透性增加。脑室周围组织、胼胝体深部白质、灰质与白质交界处均可见通透性升高区域。使用扩散测量也得到了类似的发现。
图4：红色是通透性显著升高的半暗带区域，绿色是WMH的边缘轮廓。
6.3阿尔茨海默病
2015年一项基于AD病人海马的研究，也说明了BBB通透性的改变。研究发现这种通透性的改变只存在于海马，并不是在白质。大脑淀粉样血管病患者有微出血，说明通透性增加，但尚未用MRI测量大脑的Ktrans值。对大脑淀粉样血管病患者的造影增强病灶进行定性观察已有报道。无论是高血压人群还是非高血压人群，这都是一个需要进一步研究的领域。
测量皮质灰质是一项挑战，因为皮质是一层薄薄的灰质，与CSF相连，并伴有折入白质的脑沟的并发症。所以一般我们着眼于深部灰质，像基底节和海马这样的结构比较适合。
【7.结论】
测量BBB早期的损坏在精神病研究中是非常重要的。这个需要测量较低的通透率，我们也看到了其困难所在。显然由于是低通透性的测量，扫描的时候还是尽量加大造影剂的剂量。对于T1-mapping作者强调了很多，包括多中心的统一等等，但是其实在临床上，特别是人身上，这个方法已经比较普及了，至少飞利浦的MOLLI序列是完全没有问题的，可以满足临床需求，但是西门子和GE有没有MOLLI序列并不清楚，但是用普通的扰相梯度也是可以的，这个在各个中心都是完全没有问题的。有的中心用的是两个时间分辨率的采集方法。先是一个低空间分辨率，高时间分辨率，紧接着是高空间分辨率和低时间分辨率去步骤较低的造影剂渗漏信息。这些方法更有吸引力，因为考虑到灰质的高灌注，它们可提供更好的灰质估计的准确性。在低渗透的区域，双分辨率的方法优势在于，在第一次造影剂通过的时候，信号的增强在白质中是完完全全依赖于血管内腔室的，可以较好的估计血浆的体积分数vp。现在目前还是基于打钆造影剂的方法，但是钆基化合物有肾素毒性，有时候不太适用。利用水扩散的磁共振方法观测BBB在未来会更有吸引力。测量白质低通透性依然是一个很难的问题，需要大家的一起努力，做好硬件和软件的开发，找到更加鲁棒的方法。
如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持，是对思影科技的支持，感谢！