原来，肿瘤化疗引发贫血很常见！诊治方面医生们这么说...
【摘要】肿瘤化疗相关贫血（chemotherapy-related anemia，CRA）为肿瘤患者常见的不良反应，发生率与肿瘤类型、治疗方案和化疗周期等均有关，其发病机制尚未明确。CRA可能导致化疗药物剂量减少、化疗时间延迟、需要输注红细胞等，从而增加患者的治疗费用、降低化疗效果和患者的生存质量、缩短生存时间。CRA的主要治疗包括输注红细胞、促红细胞生成治疗和补充铁剂等。基于近期文献和临床研究，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会制定了《中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识（2019年版）》，旨在为中国肿瘤学医师提供更为合理的诊疗方案，从而帮助患者改善CRA，提高生存质量。
化疗药物可通过阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血[7,8]。细胞毒性药物的骨髓抑制效应可能会在重复治疗周期的过程中蓄积，导致贫血的发生率和严重程度随着化疗周期延长而增高和加重。铂类药物的广泛应用导致的肾毒性为CRA发生的另一项重要因素[8]。上述药物能促进红细胞凋亡，同时造成肾小管细胞损伤，导致内源性促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）减少而致贫血。化疗新药的开发及其之间的联合应用使贫血问题在临床上日渐凸显。此外，新的治疗模式，如免疫治疗也可能存在贫血风险，但相关研究数据有限[2,9]。有研究报道了抗程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）抗体[纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）]或抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抗体伊匹单抗（Ipilimumab）用药后发生自身免疫性溶血性贫血的案例[10-12]。因此，随着上述新的治疗方法在肿瘤治疗中的广泛应用，临床医师应熟悉免疫治疗药物的不良反应，包括溶血性贫血，及时发现并给予相应的处理。
1 CRA的诊断和分级
1.1 外周血血红蛋白的范围
正常成人外周血血红蛋白的范围标准：成年男性120～160 g/L，成年女性110～150 g/L[13]。
1.2 CRA分级
参照美国国家癌症研究所（Natio­nal Cancer Institute，NCI）[14]和世界卫生组织（World Health Organization，WHO）贫血分级标准[15]，同时结合中国国情[16]，对CRA进行分级和贫血严重程度评估。CRA的分级见表1。
1.3 CRA的筛查
鉴于血红蛋白水平在健康试验对象之间差异较大，故难以确定通用的“正常”值。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）专家组建议肿瘤患者血红蛋白水平≤110 g/L时提示应进行贫血评估。对于血红蛋白基线水平高的患者，其降幅≥20 g/L时也应予以关注并评估。CRA可能由多种原因导致，其中部分原因可能与肿瘤无直接关系。因此，评估的总目标是明确贫血的特点并在初始治疗前确定任何潜在的可纠正的基础性合并症。
1.4 CRA的初始评估
贫血的特征性检查包括全血细胞计数和确定是否存在其他细胞缺乏症的指标。外周血涂片形态学检查的图像分析对判断红细胞的大小、形状和血红蛋白含量较为重要。CRA的初始评估包括病史问诊、体格检查和实验室检查等。详细的病史问诊和体格检查是必须的。病史包括症状的发作和持续时间、合并症、家族史和是否使用过任何抗肿瘤药物或放疗暴露史。常见主诉有晕厥、头痛、眩晕、胸痛、工作和日常活动乏力，明显的皮肤、黏膜苍白，以及女性患者月经异常，可能有黄疸的症状表现。区分肿瘤相关性乏力和健康个体乏力的关键特征为前者难以通过休息缓解。但是，上述临床表现无法判断贫血类型。临床医师还需要注意潜在病因的征象，如黄疸、脾大、神经症状、便血、瘀点和心脏杂音。
1.5 CRA的评价方法
有两种常见方法来评价贫血：形态学法和动力学法。完整的评价应综合应用上述两种方法。
1.6 CRA的随访风险评估
发生CRA的可能原因包括肿瘤相关性和/或骨髓抑制性化疗（针对实体瘤或淋巴系统恶性肿瘤），贫血风险评估对于确定初始干预计划是必须的。CRA的治疗方案取决于诸多因素。对于因疾病需立即提升血红蛋白的重度贫血患者，需输注浓缩红细胞（packed red blood cell，PRBC），而对于CRA的长期管理，应根据个体贫血风险评估考虑红细胞生成刺激剂（erythropoiesis stim­ulating agent，ESA）和/或补充铁剂治疗。
2 CRA的治疗
2.1 输血治疗
输注红细胞或全血是临床上治疗CRA的主要方法，其优点是可以迅速升高血红蛋白水平，可用于由严重贫血或急性出血引发贫血的肿瘤患者和合并心脏病、慢性肺病、脑血管病的无症状性贫血患者。在不伴随同时失血的情况下，每输注1单位PRBC约可提升10 g/L血红蛋白水平。但不应依据患者的血红蛋白水平是否达到规定的阈值（60 g/L）而输血。其应用情形可分为下述3类：①无症状且无明显合并症者，此时适合观察和定期再评价。对于血流动力学稳定的慢性贫血，输血目标是使血红蛋白水平＞70 g/L；②高危患者：如血红蛋白水平进行性下降且近期进行过强化化疗或放疗，或无症状但有合并症（如心脏病、慢性肺病和脑血管病等），可考虑输血，输血目标是根据预防症状和维持血红蛋白水平；③有症状患者，如持续性心动过速、呼吸急促、胸痛、劳力性呼吸困难、头晕、晕厥、重度乏力妨碍工作和日常活动等，此时患者应接受输血。经证实，对血流动力学不稳定或输氧能力不足的急性失血，应及时输血以纠正血流动力学异常并维持充足供氧。
2.2 促红细胞生成治疗
红细胞的生成受EPO的调控。EPO是一种在肾脏内生成的细胞因子，其在临床上被广泛应用，且已被证实能改善贫血症状和降低肿瘤化疗患者对输注PRBC的需要。ESA为目前治疗CRA的重要方法。
2.3 补充铁剂
肿瘤或化疗引起的肾衰竭患者持续使用ESA会引起功能性缺铁（铁蛋白水平≤500 μg/L，并且转铁蛋白饱和度＜50%），储备于网状内皮系统中的铁在受到ESA刺激后快速动员释放，在红细胞生成过程中被大量转运到骨髓而导致血清铁水平降低，无法支持进一步的造血，影响后续ESA的治疗效果[18]。对于绝对性缺铁患者（铁蛋白水平≤30 μg/L且转铁蛋白饱和度＜20%），须行补铁治疗。目前，补充铁剂的方法主要为口服和肠道外补充。铁剂补充适应证见表3。
2.4 对拒绝输血的CRA患者的管理
有关拒绝输血的CRA患者最佳管理方案的有效数据有限。在重度且危及生命的贫血情形下，纯氧可增加血氧浓度[19]。为减少失血，尽量不行静脉穿刺、不分多次检查，并使用儿科采血管。在骨髓抑制性化疗开始前应考虑：①因治疗导致贫血的风险；②每日补充叶酸和维生素B12；③评估并纠正基线凝血异常；④对临床高度疑似叶酸和维生素B12缺乏的患者，应排除营养不良，使用静脉铁剂纠正铁缺乏。可参照美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）剂量/剂量调整规定考虑对部分患者使用ESA。ESA不推荐用于：①未接受化疗的肿瘤患者；②接受非骨髓抑制性治疗的患者；③接受治愈性骨髓抑制性化疗的患者。
3 常用治疗方法的不良反应
3.1.1 输血的风险
输注PRBC的相关风险包括输血相关性反应、输血相关性循环过载、病毒传播、细菌污染、铁过载、血栓事件以及红细胞和血小板同种异体免疫。有研究表明，输注PRBC会导致静脉、动脉血栓栓塞和住院死亡风险增加[20]。但该研究属回顾性研究，患者的死亡风险还可能与严重贫血状态和肿瘤进展相关，故不能确立因果关系。因此，需要更多研究深入分析输血与静脉血栓栓塞事件和死亡事件之间的关系。红细胞同种异体免疫反应为长期输血患者面临的重要问题。据报道，15%输血依赖且患有骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）或慢性髓系白血病的患者存在同种异体免疫反应[21]。血小板同种异体免疫反应可能会发生，抗人类白细胞抗原（anti-human leukocyte antigen，HLA）抗体可导致血小板输注无效，继而造成患者出血和住院天数增加，生存率下降[22]。
3.1.2 铁过载
每输注1个单位PRBC将有147～278 mg过量铁无法排泄[23]。当铁储存饱和时，铁依然为非转铁蛋白结合铁[24]。输注10～20次PRBC后，多余的铁就会沉积在肝脏、心脏、皮肤和内分泌器官内。经历铁过载的患者可能出现乏力、黑皮、关节痛、肝大、心肌病或内分泌障碍。输血相关性铁过载的现象可见于数年中需要频繁输血以治疗贫血（如MDS）的患者[25]。但是，铁过载较少发生于所接受的输血治疗仅局限于化疗相应时间段内（通常＜1年）的患者。发生铁过载时应给予去铁治疗。铁螯合剂包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司。PRBC输注的获益需要与心脏和肝脏铁过载毒性累积风险相权衡，应基于个体情况评估其风险和获益。建议临床上基于患者症状、肿瘤病程、治疗情况、并发症和患者意愿综合做出决定。
3.2.1 影响长期生存
有研究显示，接受ESA治疗以纠正贫血且目标血红蛋白水平＞120 g/L的患者生存率下降（HR：1.05；95%CI：1.00～1.11）。但由于影响因素较多，难以认定ESA对生存有负面作用[5]。除非有新的证据表明获益，建议临床医师不要在肿瘤治疗期以外给予患者ESA治疗。治疗期是指启动贫血治疗并持续至治疗（化疗）结束后约6周[18]。有报道认为对于血红蛋白水平＜120 g/L的患者，ESA治疗仍有生存期缩短和肿瘤进展的风险[2,10,11]，建议推迟ESA治疗至血红蛋白水平＜100 g/L时再使用，以降低血栓和生存率下降的风险[26]。亦有研究结果表明ESA对肿瘤患者的生存并无负面影响[27]。建议开展探索ESA对肿瘤患者生存影响的前瞻性临床试验，为临床提供指导ESA应用的证据。基于上述问题，建议临床上告知患者ESA治疗与红细胞输注相比的风险与获益情况。
3.2.2 血栓形成
静脉血栓栓塞的病因非常复杂，其基线风险增高与肿瘤本身和化疗均有关。ESA具有导致血栓形成的潜力，与血红蛋白水平无关[12]。肿瘤患者中静脉血栓栓塞的其他风险因素包括既往静脉血栓栓塞病史、遗传性或获得性突变、高凝状态、化疗前血小板计数增高、近期手术、使用激素类药物和类固醇、制动，以及诸如高血压等合并症[28]。既往有血栓形成风险因素的患者在使用ESA时可能面临更高的血栓形成风险。已有资料表明在肿瘤患者中血栓栓塞事件（包括静脉血栓栓塞）的增多与ESA治疗相关。荟萃分析结果证实ESA使用与血栓事件风险增加有显著相关性[29-33]。对于伴有慢性肾病的肿瘤患者，ESA的使用与卒中风险显著增高有关[34,35]。若考虑使用ESA，建议评估血栓形成的风险因素：血栓栓塞史、遗传突变、高凝状态、化疗前血小板计数升高、高血压、使用类固醇、近期手术史、多发性骨髓瘤的特定治疗和使用激素类药物等。临床医师应警惕接受ESA治疗的肿瘤患者出现血栓栓塞风险并给予合理的治疗选择。
3.2.3 高血压/癫痫
在开始ESA治疗前，必须定期监测并控制患者血压[27,35]。在接受ESA治疗的慢性肾衰竭患者中有发生癫痫的报告[27]。尽管目前尚未明确接受ESA治疗的CRA患者是否存在癫痫风险，但在使用ESA时，建议监测血红蛋白水平并及时停药，从而降低不良反应发生风险。
3.2.4 纯红细胞再生障碍性贫血
纯红细胞再生障碍性贫血（pure erythrocyte aplastic anemia，PRCA）是以低网织红细胞计数和骨髓原始红细胞丢失（抗EPO中和抗体的出现导致）为特征的一种罕见的贫血综合征。研究显示，1998—2004年PRCA发病率显著增高，除美国之外，90%的病例使用阿法依泊汀制品[36-38]。2005年，FDA将中和抗体相关性贫血的定义修改为PRCA和重度贫血，从而调整了ESA的适用范围。自2005年起，FDA安全性数据库纳入30个抗体相关性PRCA新病例，主要为皮下注射ESA的慢性肾衰竭患者[39]。任何突发ESA疗效丧失、伴有重度贫血和网织红细胞计数低的患者，均应接受PRCA的病因学评估，包括对EPO中和抗体的评估。如果疑似中和抗体相关性贫血，应暂停ESA的使用。
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