药物制剂设计
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药物制剂设计中国药科大学药剂学教研室本章学习要求: 掌握药物制剂处方设计前工作的内容。
了解制剂中药物化学降解的途径。
熟悉药物的吸收、分布、消除及体内动力学特性对处方设计的意义。
了解处方优化的方法。
了解新药制剂的研究与申报的基本内容。
2、药物的吸收、分布、代谢和排泄过程及药物动力学特性对处方设计的意义;(1.5学时)第四节 常用优化设计方法及新药报批内容(1学时)第一节药物制剂处方前设计的概念、意义及基本内容Preformulation Studies 一、概述 1、处方设计前工作包括通过实验研究或从文献资料中得到所有的科学情报，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学稳定等。
2、处方设计前工作的内容取决于药物的种类、性质和欲制备的剂型。
3、制剂设计的基本原则 (1)安全性(safety); (2)有效性(effectiveness); (3)可控性(
3、controllability); (4)稳定性(stability); (5)顺应性(compliance); 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。
处方设计前工作流程图二、文献检索 文献检索是处方前工作首先面临的一个非常重要的内容。
(2)按出版形式: 书卡式、卡片式、缩微式、磁带、磁盘和光盘等。
(3)按著录形式: 目录、索引、文摘等。
其中，计算机检索具有存贮量大、检索速度快、效率高、使用方便等优点。
4、光盘检索: IPA(International Pharmaceutical Abstracts)是由ASHP(美国医院药剂师学会)多种杂志, 在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。
(2) Drugs &Pharmacology光盘数据库: Drugs &Pharmacology 光盘数据库检索是荷兰爱尔塞维尔科学出版社建立的EMBASE系统中药物和药理学数据库, 共录有关药物和药理方面文摘151.1万条，每季更新约3万条。
内容:涉及药物及潜在的药物作用和用途，以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。
(3) Medline光盘数据库
5、: Medline光盘数据库是美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大和使用频率最高的生物医学数据库存，1966年， 70个国家和地区，约 4000 种生物医学及相关学科期刊。
(4) CBMdisc): CBMdisc是中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库, 1983年, 900多种中国期刊。
(5) 中国科技期刊光盘数据库: 中国科技期刊光盘数据库是1989年中国科学情报所重庆分所建立，收录期刊5000多种，其中医药期刊800多种，1994年对核心期刊做了文摘题录。
2、网络检索 (1)Rxlist-the Internet Drug
6、Index () Rxlist是Internet网上一项免费服务，收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物和产品。
(3)Virtual Library Pharmay(虚拟药学图书馆) () DrugDB(药物数据库):在开发过程中不断加入新的和正在研制中的药物，以每月23次的速度更新。
Journals: Virtual Library提供近50各药学电子期刊。
三、分析方法的
7、研究 一般处方前工作的第一步是建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法，以便使以后所有测定都可定量化。
目前, 常用方法有UV光谱法、荧光分析法、高效液相法 (HPLC) 和薄层色谱法(TLC)等。
第二节 药物理化性质的常用测定方法及其对处方设计的意义 主要内容:pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。
(一) 溶解度(Solubility)和pKa1、测定溶解度和pKa的意义 溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。
药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的
一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。
Kaplan于1972年提出，在 pH17范围内 (37 )，药物在水中的溶解度: 当>1% (10mg/ml时，吸收不会受限; 在110 mg/ml时，可能出现吸收问题; 当<1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。
Ø 特性溶解度的测定(2) pKa的测定Ø Handerson-Hasselbach公式 对弱酸性药物: pH = pKa +log(ionized drug)/(un-ionized drug) 对弱碱性药
9、物: pH = pKa + log(un-ionized drug)/(ionized drug) pKa通常可以用滴定法测定。
(4) 溶解度与介电
10、常数有关 (5) 在不改变药理效应的前提下提高溶出速度和溶解度的方法 减小粒径，增大溶出表面积 采用研磨、机械粉碎或气流粉碎等。
成盐 成盐如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。
固体分散体(solid dispension) 药粉+可溶性载体低共熔混合物(固体溶液) 制备方法:熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法、研磨法等。
载体材料: 水溶性如PEG、PVP、poloxamer188、胆酸、半乳糖、甘露醇等。
难溶性如乙基纤维素EC、聚丙烯酸树脂Eudragit、胆固醇等。
肠溶性如醋酸纤维素酞酸酯CAP、羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP、羧甲乙纤维素CMEC
原理: 减小粒径，提高溶出表面积; 药物分子或微晶被水溶性载体包围; 载体对药物分子的浸润作用，减少药物粒子与介质的表面张力; 熔融过程晶型发生改变。
潜溶 采用复合溶剂，如咖啡因在水中溶解度21.5mg/ml，在乙醇中6.4mg/ml，当两者混合溶剂的介电常数为44时，其溶解度达69mg/ml。
加入的第三种物质称助溶剂，一般为低分子化合物，但不包括胶体电解质和表面活性剂。
如碘化钾对碘助溶、胆酸对苯佐卡因的助溶、环糊精对多种难溶性药物的助溶等。