PNAS：找到了！中科大发现调控NK细胞抗肿瘤活性的关键分子
近日，中国科学技术大学生命科学与医学部、中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心田志刚课题组的一篇关于NK细胞的研究论文发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。该研究发现了调控NK细胞成熟、存活增殖已及效应功能的关键分子。
图片来源：参考资料[1]
NK细胞的免疫作用
与T细胞不同，自然杀伤（NK）细胞属于先天免疫细胞，可以识别、杀伤几乎所有感染细胞或肿瘤细胞。并且其杀伤活性不受MHC限制，不依赖抗体，对肿瘤和感染的免疫防御起到关键作用。
值得注意的是， NK细胞仅仅是免疫系统的一小部分，只占白细胞的10％。人类到了25岁以后，随着免疫力下降，NK细胞数量也会随之减少。并且一旦被病毒感染或患有肿瘤，体内NK细胞的数量及活性会明显降低。也正是因为这样的变化，NK细胞的抗癌效果不能稳定发挥。
因此，维持体内NK细胞的动态平衡不仅有助于保持健康的免疫状态，也为病毒感染和身患癌症的患者提供了免疫治疗的有效路径。
促炎因子抑制NK细胞的存活增殖
如何维持NK细胞的动态平衡？究竟是什么在调控NK细胞的存活与增殖呢？科学家带着这些疑问开始了新一轮的研究探索。
来自我国合肥微尺度物质科学国家研究中心田志刚课题组的研究学者从细胞因子的信号调控出发，发现白细胞介素IL-17信号功能缺陷的小鼠体内含有更高比例和数量的终末成熟NK细胞。同时，这些小鼠由于体内NK细胞数量的变化表现出更强的抗肿瘤抗病毒的能力。
IL-17抑制NK细胞的抗肿瘤活性 图片来源：参考资料[1]
带着这一初步研究结果，他们与志同道合的中国科学技术大学生命科学与医学部、中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室展开了进一步合作。他们采取了联体实验、骨髓移植实验及骨髓嵌合实验，其研究结果发现，处于正常水平的IL-17A可对NK细胞的终末成熟产生抑制作用，更别提持续高表达的IL-17A则可更加“变本加厉”地降低体内终末成熟NK细胞的比例和数量，从而抑制免疫系统的抗病毒抗肿瘤活性。
通过IL-15调控NK细胞的抗病毒抗肿瘤活性
究竟IL-17A是如何调控NK细胞的抗病毒抗肿瘤活性呢？
研究人员通过体内外共刺激实验发现，细胞因子IL-15是诱导NK细胞增殖“引路人”，而IL-17A就是通过抑制IL-15的信号通路来调控NK细胞的存活、成熟和增殖。
L-17负调IL-15信号抑制NK细胞成熟及功能 图片来源：参考资料[1]
进一步的分子机制研究发现，IL-17A对NK细胞的调控能力并不是通过下调NK细胞表面的IL-15受体而达成的，而是通过上调SOCS3抑制IL-15信号以阻碍NK细胞发育成熟。
研究者表示这一路径的发现，一方面提示了IL-17对于NK细胞的过度活化具有约束效应，以阻止过度免疫应答或维持NK细胞免疫功能的稳态；另一方面也提示阻断IL-17通路，有利于恢复肿瘤或病毒感染时NK细胞的功能不足，有利于基于NK细胞的免疫治疗。
自此，研究学者找到了有利于恢复肿瘤或病毒感染患者体内NK细胞功能不足的恢复机制，为基于NK细胞的免疫治疗提供新思路和新靶点，开辟了免疫治疗的新篇章。
[1] IL-17 constrains natural killer cell activity by restraining IL-15–driven cell maturation via SOCS3
[2] 中国科大揭示NK细胞终末成熟调控新机制