可治性罕见病—高 IgE综合征 
一、疾病概述
高IgE综合征(hyper IgE syndrome，HIES)又称Job综合征，由Davis等于1966年首次报道[1]。HIES是一组罕见的原发性免疫缺陷病，临床主要表现为反复发作的顽固性湿疹、反复细菌感染所致的皮肤及肺脓肿，伴有血清IgE异常增高。
该综合征为常染色显性或隐性遗传病，起初病因不明，进入21世纪，才逐渐发现其致病基因。经典的高IgE综合征包括3个致病基因：2007年发现的TYK2基因[2]、STAT3基因[3]及2009年发现DOCK8基因（见表1）[4]。近年来，随着人们对该综合征中各基因突变的深入研究，发现并非所有TYK2和DOCK8基因突变患儿均出现IgE升高，且这两种基因突变具有其他临床特点，如TYK2突变常出现沙门菌和分枝杆菌感染[5]。2015年，国际最新分类[6]将其归入固有免疫缺陷中的需德尔分枝杆菌易感性疾病；而DOCK8突变由于细胞免疫和体液免疫同时缺陷[7]，目前将其归人联合免疫缺陷中。同时，将1994年发现的Comel-Netherton综合征[8]和2014年发现的PGM3基困缺陷[9] 归入HIES。本文重点阐述STAT3基因突变所致的HIES。
STAT3基因突变所致的HIES为常染色体显性遗传(AD)，因此又称为AD - HIES，占HIES的60%～70%。STAT3是一种转录因子，在Th0细胞向Th17细胞分化的过程中发挥重要作用。正常情况下，STAT3可被多种细胞因子激活，包括IL -6、IL - 10、IL - 22、IL - 23及巨噬细胞集落刺激因子等，启动初始T细胞向Th17细胞分化及Th17细胞发挥杀伤功能。而当STAT3发生突变时，不仅影响Th17细胞的分化，并且可干扰上游细胞因子网络，导致免疫功能紊乱[10]。
HIES发病率低于1/10万，常于婴幼儿期起病，无明显种族和性别差异。目前国内尚缺乏该综合征发病率的大样本调查研究，本中心从事该综合征研究多年，临床上发现了大量HIES患儿，积累了一定的诊治经验，以该综合征的免疫机制为研究内容申请中标的2015年国家自然科学基金项目目前正在进
行中，为揭示中国大陆HIES特点和HIES免疫学机制奠定基础。
二、临床特征
AD - HIES最主要的三联征为：反复皮肤感染、肺脓肿和血清IgE异常升高，其他常见的表现包括湿疹、皮肤黏膜念珠菌病、结缔组织和骨骼异常及淋巴瘤的发生。
1、免疫功能相关表现
(1)湿疹：生后即可出现，经常被诊断为嗜酸性粒细胞皮炎，反复发作的湿疹常常伴发金黄色葡萄球菌感染[11]。
(2)反复皮肤感染：可表现为反复发作的疖，通常l岁以内起病，多为金葡菌感染所致，且多不伴有红肿热痛。
(3)反复发作的肺炎：可出现肺脓肿或肺囊肿，最常见的病原菌为金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌，病程迁延，治疗效果差，长期不愈可出现肺坏死或支气管扩张等并发症。
(4)骨髓炎或肝脓肿：肺外感染表现可出现骨髓炎或肝脓肿，多由金黄色葡萄球菌所致。
(5)机会性感染：皮肤黏膜念珠菌病可累及口咽部、阴道、手指甲和脚趾甲；卡氏肺孢子虫肺炎、播散性组织胞浆菌病、隐球菌或曲霉所导致的肺部感染也非常常见。由于记忆性T细胞生成障碍，患儿对水痘和EBV易感。
2．非免疫相关特征
(1)面容异常：面部不对称，眼睛深邃，宽鼻梁、毛孔粗大，高腭弓也非常常见，另外，可出现乳牙脱落延迟。
(2)骨骼发育异常：骨质疏松易骨折，脊柱侧弯，关节过度伸展，髋关节脱位，往往需外科干预。
(3)血管异常：包括中等动脉迂曲或动脉瘤形成[12]，研究最多的是冠状动脉，几乎50%的患儿出现冠状动脉的迂曲或动脉瘤形成，患儿往往元明显临床症状，仅部分患儿出现心肌梗死的表现。
三、诊断
1．病史及临床表现
根据典型的临床表现，AD - HIES的初步诊断应该不难。在病史询问时，应围绕以下方面：①感染病史：肺炎、肺脓肿、反复皮肤感染、持续腹泻、鹅口疮；②既往史：湿疹病史、髋关节脱位病史、反复骨折病史；③家族史：家族中是否有早期夭折患儿，父母是否近亲婚配。
2．体格检查
除注意全身健康情况：如贫血、营养不良和生长发育情况及感染部位的体征外，还应注意面容、四肢骨骼情况、出血点、皮疹、淋巴结和肝大脾大情况。
3．辅助检查
实验室血清IgE明显升高，一般>2 000 IU/mL，同时伴有嗜酸性粒细胞明显升高，一般>700×106/L，外周血记忆性T细胞、记忆性B细胞以及Thl7细胞缺如；影像学检查胸片或胸部CT扫描提示肺脓肿／肺囊肿或支气管扩张，脊柱X片检查显示脊柱侧弯；骨密度检测明显降低。
4．基因诊断
基因测序是确诊AD - HIES的方法，可单基因测序或利用基因pannel筛查STAT3基因突变，目前已发现120余种STAT3基因突变，多为错义突变和无义突变。
国际上，学者根据临床表现及实验室检查，设计了有效的HIES诊断评分系统，称为NIH - HIE(见表2)[13]。评分超过40分基本可诊断HIES，20～40分为疑似，<20分基本不考虑HIES。由于该评分系统存在一定局限性，敏感性较低，2010年，Woellner等[14]通过对实际病例的分析验证，提出了新的AD - HIES诊断标准：①疑似诊断：临床上出现反复发作的肺炎、新生儿期起病的皮疹、病理性骨折、特征性面容和高腭弓，同时实验室检测出现血清总IgE水平>1 000 IU/mL，NIH - HIE评分>30分；②初步诊断：上述表现+Th17细胞教目减少／缺如或有HIES阳性家族史；③明确诊断：上述表现+明确的STAT3基因突变导致的功能缺失。
四、鉴别诊断
1．湿疹
重症湿疹常常伴有极高水平的IgE水平，且常常合并皮肤金黄色葡萄球菌感染，容易被误诊为HIES，但湿疹不会出现HIES的其他临床表现，比如骨骼异常、面容异常等，且湿疹常常有较为明确的过敏源如食物或环境等。
2．DOCK8缺陷
如前所述，大部分患儿可出现血清IgE明显升高，但DOCK8多同时伴有细胞免疫和体液免疫缺陷，因此除了容易罹患金黄色葡萄球菌和真菌感染外，还容易罹患病毒及其他一些机会性感染，常伴发淋巴瘤。
3．TYK2缺陷
TYK2缺陷亦可出现IgE水平明显升高，属固有免疫缺陷中的孟德尔分枝杆菌易感性疾病，与AD - HIES不同的是，该疾病容易发生卡介苗接种后结核播散。
4. 湿疹、血小板藏少伴免疫缺陷
为X性连隐性遗传性疾病，可出现湿疹和IgE水平升高，与HIES不同的是，该疾病出现血小板减少伴血小板体积明显减小。
5．Comel-Netherton综合征
由SPINK5基因突变所致的常染色体隐性遗传性疾病，可出现皮疹和血清IgE永平明显升高，但该综合征多伴有先天性鱼鳞病，竹样头发，常伴发肠病并影响患儿生长发育。
6. Omenn综合征
是SCID的一种，主要表现为起病于新生儿期的红皮病，伴有血清IgE水平明显升高，RAGI、RAG2、DCLREIC以及IL2RG等基因突变均可导致该综合征，一般感染症状较HIES更重，常伴有肝脾淋巴结肿大和机会性感染。
7．慢性肉芽肿
与HIES类似，以软组织细菌感染为表现，但HIES的软组织感染以皮肤感染为主，系葡萄球菌感染，感染后易形成瘢痕；而慢性肉芽肿病(CGD)除了皮肤感染外，更主要的是其他软组织和实质脏器脓肿，反复感染可形成肉芽肿，以胞内菌感染为主。另外，CGD患儿多为男性（占65%），而HIES男女均
可发病；CGD患儿不会出现IgE增高，快速的鉴别诊断可行四唑氮唑(NBT)或罗丹明123染色检测中性粒细胞活化指数，CGD会降低，而HIES正常。
五、治疗
1．一般治疗
(1)抗感染治疗：有感染征象初期及开始应用抗生素，尤其是针对金黄色葡萄球菌的抗感染治疗在病初非常重要，若治疗不及时，极易发生重症感染，影响重要脏器功能；一旦有明确的感染病灶，可应用广谱抗生素以覆盖G-杆菌，同时可加用抗真菌药物。
(2)皮肤湿疹：无明显感染的情况下，可局部少量应用激素药膏，若合并感染，可应用抗感染药膏（百多邦）。
(3) IVIG:急性感染期，可用于支持治疗，但目前尚无大样本RCT研究证实其对改善预后有一定作用。
2．造血干细胞移植
关于HIES是否应尽早HSCT，由于缺乏大样本长期随访资料，目前仍存在争议。由于AD - HIES在有效抗生素治疗后，感染往往能得到很好控制，因此大部分专家建议HSCT仅应用于伴发恶性肿瘤的患儿[15]。
六、典型病例
患儿，女，15岁，安徽寿县人。因“反复咳嗽5月”就诊于我院。5个月前，患儿无明显诱因出现咳嗽，为持续性阵发性咳嗽，无明显昼夜规律，为干咳，无咯血，安静时无呼吸困难，剧烈活动后可出现气促，无发绀。咳嗽期间曾有间断发热1～2天。曾于皖外不规则口服和静滴抗生素治疗（具体不详），为
进一步诊治，故来我院。患儿自发病以来，精神尚可，睡眠一般，两便正常，食欲尚好，大小便正常。
既往史：患儿生后即反复发生皮肤感染。出生后4～5个月时开始出现皮疹，初为红色丘疹，继而发展为小疱疹，含有脓液，主要分布于面部及前臂，躯干部少许，伴瘙痒；随年龄增长，皮疹逐渐加重，6～7岁时甚至出现头皮反复脓疮，含较多脓液，且因面部皮肤化脓性感染反复发作，破溃后留有浅疤痕，造
成面部皮肤粗糙。患儿生后1个月时曾因咳嗽、咯血性脓痰在外院抗感染治疗（药物不详），血性脓痰消失后，行右下肺囊肿切除术（未行病理检测）。患儿在学龄期前每年发生肺炎10余次，学龄期后每年5～6次，虽长期抗感染治疗，但肺部感染持续存在。患儿10岁时因“咳嗽、咳脓痰半月，伴间歇发热”行胸部CT扫描发现左下肺大疱、右下肺脓肿、两下肺炎症。另外，患儿7个月时因“先天性右侧髋关节脱位”于外院行支架固定术；7岁时因不慎跌落造成右侧股骨骨折，虽经钢板固定，但骨折处愈合不佳，现右下肢活动障碍。
个人史，患儿系第1胎第1产，足月顺产，出生体重3 000 9，否认窒息抢救史。按时接种各种疫苗，无不良反应。智力发育亚常。生后7月时发现先天性髋关节发育不良，故4岁才能独立行走。
家族史：父亲为废品厂工人，母亲为家政工，非近亲结婚。母孕期无特殊疾病和服药史。尚有一胞弟，现年11岁，身体健康。否认家族遗传病史。
体格检查：T37.2℃，HR 83 bpm，RR 22次／分，Bp 100/75 mmHg，身高145 cm，体重46 kg，神志清楚，反应良好，精神可，发育营养可，自动体位，特殊面容：面部皮肤粗糙不平，遍布粟粒大小的浅疤痕，毛孔粗大；眼距不宽，但鼻梁增宽，外鼻及外耳软组织增生肥厚。全身皮肤散在色素沉着，形状不规
则，尤以双前臂为著。口唇增厚，无发绀，口腔面膜光滑，无溃疡，牙龈无肿胀，咽部无充血，扁桃体不大。下颌稍前突。气管居中，胸廓无畸形，两肺呼吸音对称，呼吸音粗，左下肺可及中湿哕音。心前区无隆起，心音有力，律齐，未及杂音。腹软，肝脾肋下未及，肠鸣音存在。神经系统未见异常。未见杵状指，双手背侧面散在结节状突起，指间关节遍布粉红色瘢痕，不突起正常皮肤；右侧髋关节五屈曲，被动活动不受限，两下肢粗细不等，右下肢略细，大腿外侧有一陈旧性缝合瘢痕，长度约5 cm。
辅助检查：
血常规：CRP<l mg/L, WBC 8.4×109/L,N 48%,L 47%, MEOS 0%,MMO 5%,HGB 127 g/L, BPC 281×109/L; ANA多肽谱均正常；淋巴细胞亚群：NK 2.51%0，CD3 81. 17%十，CD4 41. 66%十，CD8 36. 59%十，CD4/CD8 1.14，CDl9 12. 07%;类风湿因子<10，IgG 15.1 g/L，IgA 1. 51 g/L，IgM l.6 g/L，IgE 22 000 IU/mL十；外周血涂片找狼疮细胞（一）；C3 1.22 g/L，C4 0.18 9／
L，CH50 40.2 U/mL，抗“O”测定66.3 IU/mL;支原体抗体：(+)；痰培养、血培养均阴性；肝肾功能：正常；ESR：18 mm/h;血清IgE水平明显增高，达2.2×107U/L(正常值<113 U/L)，罗丹明123荧光 染色一流式细胞检测中性粒细胞活化指数正常。胸部CT扫描左肺上叶前段可见条索样高窑度影内可 见一类圆形透亮影。两肺下叶可见多发小浅淡高密度小节结影。两肺感染伴间质性病变；肺功能：存在混合性通气功能障碍；心电图检查：左前分支传导阻滞可能。
患儿行基因测序分析发现，其STAT3基因第22号外显子杂合子突变(c. 214IC>T，p．T7141)。根 据患儿整体临床表现和辅助检查，可确定诊断为HIES。给予积极的抗感染治疗，感染得到有效控制后出院。但出院后失访。