转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)当前仍然是一种致命的肿瘤，总生存期(OS)为2-3年。克服前列腺肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制障碍对改善前列腺癌(PC)治疗结果至关重要，CD38是核糖环化酶家族的一种胞外酶，表达于免疫祖细胞表面。它的受体、配体和酶功能通过调节免疫调节、代谢、钙介导的信号转导、细胞粘附和迁移等参与肿瘤的发生和进展。CD38催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的转化最终导致非典型腺苷合成，而单剂腺苷A2A受体阻滞在mCRPC患者中显示出抗肿瘤活性。
背景：CD38是一种可药物化的外酶，参与了腺苷的生成，而腺苷与肿瘤免疫逃逸有关，但CD38在前列腺肿瘤浸 润性免疫细胞(TIICs)中的表达和作用尚未阐明。
目的：本研究的主要目的是量化CD38+前列腺TIICs在肿瘤从去势敏感到去势抵抗进展过程中的表达和临床影响，并将CD38定向治疗用于mCRPC治疗的长期目标。
方案设计及主要实验：
研究者对国际癌症/前列腺癌基金会（SU2C/PCF）队列中159例mCRPC患者和弗雷德·哈钦森癌症研究中心队列中63例患者的共171例mCRPC样本进行了RNAseq分析；显示mCRPC中CD38mRNA的表达与免疫信号通路上调密切相关，对2016年至2018年获得的51例去势耐药PC(CRPC)和匹配的、同患者去势敏感PC(CSPC)活检进行免疫组化评分，多重免疫组化染色观察CD38在PC活检中的表达，区分不同的CD38表达的亚型，以及不同组别间的表达差异，并与回顾性收集的临床数据关联。
结论：CD38表达的前列腺癌TIICs与较差的生存和免疫抑制机制相关。CD38在PC进程中的作用值得研究，因为深入了解其功能可能为CD38靶向致死性PC提供理论依据。
临床队列研究包括：51例去势耐药前列腺癌活检组织和51例去势敏感性前列腺癌活检组织。
转录组分析CD38在mCRPC中的相关性;结果显示CD38mRNA表达与免疫调节途径的转录上调密切相关，以及展示最靠前的十大信号通路，所有途径均为免疫调节。
免疫组化/免疫荧光结果显示：正常前列腺上皮细胞表达显著高于PC上皮细胞，CSPC表达高于CRPC但无统计学意义。
随后为了研究CD38在肿瘤浸润性淋巴及髓系细胞通过旁分泌信号驱动PC生长并且在正常造血中表达，作者设计了不同的多色免疫荧光panel：CD38+CD33+CD11b+CD15+ECPAM及CD38+CD33+CD79a+CD3;评估CD38与T细胞、B细胞、髓细胞共表达情况，结果显示：在所有CSPC和CRPC样本中表达的CD11b+CD15+ CD33+多核性骨髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）都不表达CD38,然而正在进行骨髓分化的细胞部分有表达。CD38和CD79a都是常见B细胞表达，而且大量的CD38与其他B细胞标志物CD19、CD20、CD138有共标，CD38很少与CD3T细胞有共标，对不同的亚型的表达也相应的进行的量化比较，综上所述，作者证明了CD38是由经常同时表达B细胞和髓细胞表面标记物的TIICs异质群体表达的。
在PC患者中，匹配的同例活检中，当肿瘤从CSPC进展到CRPC时，CD38+肿瘤浸润免疫细胞增加，并与较差的总生存率相关。
这是第一个研究CD38(一种可药外酶)在PC上皮细胞和前列腺TIICs上的表达和潜在临床影响的研究，评估CD38作为致命PC中的预后生物标志物，并重新利用CD38导向的治疗来消除CD38+TIICs的潜在有害影响。我们发现CD38在表型多样化的前列腺TIICs上高表达，这些细胞与较差的OS独立相关。这些数据支持CD38在TIICs上的表达可以作为一种潜在的预后生物标志物，也证实了未来将CD38作为重要标志PC治疗靶点研究的可行性。
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