【247】2023 AACR | 罕见肿瘤的希望：新型靶向药物和免疫疗法
目前，大多数罕见肿瘤患者几乎没有治疗选择，常常面临着无药可用，无医可治的困境。然而，靶向治疗和免疫治疗的出现有望打破现有治疗困局。美国东部时间4月14~19日，于佛罗里达州奥兰多市召开 ，作为全球最具影响力的肿瘤学术盛会之一，吸引众多企业及专家学者的参与，并围绕肿瘤与免疫、分子治疗技术、早期药物研发、临床试验进展等数十个大会议题展开讨论。在已召开的“Hope for Rare Cancers: Novel Targeted and Immunotherapy Agents”专场中，强调了四项有希望的研究，为罕见肿瘤提供了新的治疗方法。首个Hippo-YAP通路抑制剂在晚期实体瘤中取得成功间皮瘤通常具有失调的Hippo通路，这导致YAP和TAZ转录因子的激活。YAP/TAZ与DNA结合的TEAD蛋白相互作用，导致肿瘤不受控制的增殖和分化受损。长期以来，Hippo-YAP通路一直被认为是不可成药的，但一项“first-in-class”Ⅰ期首次人体试验已经证明，在超过12个月的治疗中，患者的靶病变减少了81%。“研究性药物VT3989可抑制TEAD棕榈酰化，这是TEAD-YAP的转录功能所必需的。”德克萨斯大学MD安德森癌症中心的解释说道。目前为止，该研究已经纳入了69例多种类型间皮瘤和其他实体瘤的患者。“3+3”剂量递增研究包括5个递增剂量，从50 mg至200 mg，使用多个连续和间歇给药方案。主要研究终点包括安全性、耐受性、最大耐受剂量和推荐的Ⅱ期剂量。次要研究终点包括抗肿瘤活性、药代动力学、至缓解时间和缓解持续时间。受试者的中位年龄为63.5岁，他们接受VT3989的时间长达75周。未观察到剂量限制性毒性。外周水肿、恶心、白蛋白尿和疲劳是最常见的不良事件（AE）。白蛋白尿和蛋白尿与任何明显的临床症状或血清肌酐、肌酐清除率或血清白蛋白的变化无关，并且在所有剂量和时间表的患者中都是可逆的。精氨酸耗竭疗法可延长非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者的生存期MPM主要风险因素包括石棉暴露，是所有癌症中五年生存率最低的癌症之一，为5~10%。非上皮样MPM甚至更具侵袭性，中位生存期仅为4~8个月。ATOMIC-Meso试验在非上皮样MPM患者中比较了pegargiminase+化疗与安慰剂+化疗的疗效。“我们看到与非上皮样MPM的标准治疗相比，pegargiminase联合化疗的中位OS延长了1.6个月，中位PFS也有所提高。”英国伦敦玛丽皇后大学Barts癌症研究所报告。Szlosarek说，L-精氨酸在正常细胞中是一种非必需氨基酸，可以由身体合成。但在癌细胞系中，它变成了一种必需的氨基酸，而 ASS1 是一种对精氨酸合成至关重要的酶，它使 MPM 细胞系对精氨酸的剥夺很敏感。而Pegargiminase可将细胞外的精氨酸转化为瓜氨酸，防止癌细胞接受这种精氨酸供应。该试验中患者被随机分配接受培美曲塞联合铂类化疗加Pegargiminase（125例）或化疗单独治疗（124例）。主要研究终点为中位OS，次要研究终点为中位PFS、药效学和免疫原性。pegargiminase组的疾病控制率为85.1%，安慰剂组为76.4%，差异并不显著。pegargiminase组的中位OS为9.3个月，而安慰剂为7.7个月。pegargiminase组比安慰剂组有更多的≥3级AE（分别为28.8%和16.9%）。目前，该研究因阳性结果而在独立数据安全性监测委员会的建议下提前停止。帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂化疗可改善胆道癌（BTC）患者的预后BTC发病率目前在全球范围内呈上升趋势，通常预后不佳。大多数BTC的微环境是“冷”的，或者说是免疫抑制的，而且对免疫检查点抑制剂的单药治疗反应很低。十多年来，吉西他滨联合顺铂（gem/cis）一直是BTC的标准疗法，并且由于它们能调节抗肿瘤免疫力，所以将gem/cis与免疫检查点抑制联合是一种有希望的疗法。Ⅲ期KEYNOTE-966研究将1069例不可切除BTC患者随机分配至gem/cis组（536例）或帕博利珠单抗+gem/cis组（533例），中位随访时间为25.6个月。受试者中位年龄约为64岁，大多数为男性患者。OS是主要研究终点，次要研究终点包括PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。“与gem/cis相比，我们看到，帕博利珠单抗+gem/cis组的OS有17%的优势，”加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心的报告说，“联合帕博利珠单抗的获益在预先指定的亚组中基本一致。帕博利珠单抗+gem/cis组的24个月OS为25%，化疗组为18%，24个月PFS分别为9%和6%。两组的ORR相似，但在最终分析时，联合治疗组的DOR（8.3个月）显著优于化疗组（6.8个月）。两组的AE相似，主要是血液学不良反应，除了免疫介导的事件和输注反应，帕博利珠单抗+gem/cis组的AE发生率更高。“这些数据支持帕博利珠单抗+gem/cis作为既往未经治疗的转移性或不可切除BTC患者的治疗新选择。”Kelley表示。PD-1抑制剂单药治疗转移性促纤维增生性黑色素瘤（DM）SWOG S1512研究是第一项观察帕博利珠单抗在DM患者中应用的前瞻性研究。俄亥俄州州立大学综合癌症中心报告说：“我们可以看到，ORR为89%，33%的患者获得了CR。”该试验纳入了27例不可切除的DM患者，每三周接受一次帕博利珠单抗治疗，持续两年。主要研究终点为CR率（达到≥20%的CR率）。受试者的中位年龄为79岁，93%为男性。共有21例患者中止治疗，主要是由于不良事件（9例）或疾病进展（4例）。总体而言，患者接受了中位15个周期的帕博利珠单抗治疗。该研究达到了其主要研究终点，CR率为33%。ORR为89%。两年PFS率为74%，两年OS率为89%。大多数患者（94%）出现AE，主要是1/2级。最常见的AE为疲乏、腹泻、皮疹、瘙痒、贫血、关节痛和淋巴细胞计数降低。Kendra表示：“基于这些数据，PD-1抑制剂单药治疗有望成为大多数不可切除DM患者的一线治疗选择。”https://www.aacrmeetingnews.org/news/trial-results-suggest-new-approaches-to-treat-rare-cancers/